遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏症,是常染色體顯性遺傳性疾病,男女患病機會相等,以雜合子多見,多無臨床癥狀,在靜脈血栓患者中僅4%為ATⅢ缺乏症患者。

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的病因

(一)發病原因

常染色體顯性遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏。

(二)發病機制

ATⅢ基因位於1號染色體長臂(1q23~25)。在單倍體染色體基因組中為單拷貝,含7個外顯子,DNA全長14kb。採用人肝RNA啟動子延伸分析法已獲ATⅢmRNA起始點陣圖譜。ATⅢ轉錄起始於5』端距ATG啟動編碼子72bp處。3』端距終末編碼子49bp處,含AATKAA序列。該序列下游224bp處為酶解或多聚腺苷酸作用位點。基因表達有組織特異性,但對其調控機製為順式調控序列或逆式調控因子,尚不了解。已發現兩個調控元件,但在5』區中不能發現常見的TATA、CCAAT或GC等調控元件。

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的癥狀

本病主要表現是靜脈血栓(60%),某些患者可伴有肺栓塞(40%)。50%以上的患者有1次以上的血栓病臨床表現。雖然各年齡都可發生,但67%患者初次發病年齡為10~35歲(中位數20歲),其中約1/3血栓發生無誘因。常見誘因為妊娠、分娩、長期卧床、口服含雌激素避孕藥、手術、創傷、感染等。血栓常見部位是下肢深靜脈、髂靜脈、股靜脈和淺靜脈,其次是盆腔靜脈、上腔靜脈、腸系膜靜脈、肝靜脈和門靜脈(後二者可產生Budd-Chiari綜合征)。少數報道為腎、腋、肱、腦和視網膜靜脈血栓。動脈血栓的報道亦屬少數。

根據病史,臨床表現及實驗室檢查確診。

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的診斷

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的檢查化驗

對於年輕血栓患者,複發性血栓或家族好發傾向者,是否值得進行實驗室篩選,尚無統一意見,這種因為具有些此3項臨床特徵的靜脈血栓患者中僅30%可查出屬ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏。反之,ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏者中僅13%呈現上述本項臨床特徵。英國血液學會建議對年齡40~45歲靜脈血栓、複發性靜脈血栓或血栓性靜脈炎、不尋常部位的血栓、明顯血栓家族史者或反覆習慣性流產者進行病因調查。低ATⅢ活性水平有診斷價值。①免疫學試驗測血漿ATⅢ抗原;②交叉免疫電泳試驗測定異常分子,在存在肝素下出現慢峰則提示ATⅢ-肝素結合部位變異;③功能試驗,包括ATⅢ肝素輔因子活性試驗和漸進性ATⅢ抑制試驗。輔因子活性試驗是本病的最佳篩選試驗,所有缺乏症均表現出異常。漸進性ATⅢ抑制試驗是基於缺乏肝素加速條件下ATⅢ的蛋由酶抑制活性與靶物蛋白酶之間的互相反應。該試驗能篩選出ATⅢ-肝素親和力受損的患者,表現為ATⅢ漸進性抑制活性正常,但肝素輔因子活性低下。

ATⅢ缺乏症分型:ATⅢ缺乏症變異型已知50餘種,分類方法尚未完善,可分為2型。

1.Ⅰ型(ATⅢ缺乏症) 屬經典型缺乏症。患者不能合成ATⅢ,故血漿ATⅢ抗原和活性都降低。Ⅰa型測不到變異蛋白,交叉免疫電泳泳動及峰形正常,但峰值減低。Ⅰb型伴少量變異蛋白,散抗原性與活性的減少不成比例,抗原水平高於活性水平。交叉免疫電泳出現慢峰。這些變異蛋白與肝素的親和力減低,和凝血酶無反應。分子病基礎Ⅰa型少數為大基因缺失或重排導致無功能等位基因。多數Ⅰ型患者為外顯子區的點狀改變,如單個碱基替代、插入或缺失,而造成:翻譯框架遷移;②過早生成終止編碼子;③產生不穩定蛋白;④影響RNA加工過程等機理參與分子病形成過程。

2.Ⅱ型(ATⅢ缺乏症) 本型血漿中半數ATⅢ為變異蛋白,故抗原量正常但活性減弱。交叉免疫電泳中見慢峰(分子量增高),與肝素形成的複合物無活性。某些功能缺陷者的分子結構缺陷性質尚未明確。

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Ⅱa型:能試驗顯示ATⅢ-肝素結合部位及ATⅢ反應部位均有異常。

Ⅱb型:僅反應部位異常。

Ⅱc型:僅肝素結合部位異常。

Ⅱa及Ⅱb型變異體都產生無功能蛋白,主要是由於單個碱基替代,使反應部位功能異常。例如ATⅢ North Wick Park Arg393→Cys。

Ⅱc的單個碱基替代使ATⅢ肝素結合部位功能異常,如ATⅢ Toyama,精47→半胱氨酸而無肝素加速,ATⅢ活性。ATⅢ Rouen-1精47→組及ATⅢ Rouen-2精47→絲使肝素親和力減低。Ⅱc型僅肝素結合部位(輔因子)活性減低者的血栓發生傾向低。

根據病情,臨床表現、癥狀、體征選擇做B超、X線、CT、心電圖、血尿便常規及生化等檢查。

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的預防和治療方法

(一)治療

ATⅢ缺乏症並發血栓,可採用的藥物是肝素、口服抗凝、ATⅢ替代治療及雄激素製劑。

1.肝素 是並發靜脈血栓急性期的主要治療手段,某些大面積血栓栓塞急性期病例需考慮溶栓治療。普通肝素的有效抗凝需維持APTT時間1.5~2倍延長。無血栓併發症的ATⅢ缺乏婦女,妊娠早期或分娩期普通肝凝劑量使APTT延長10s。常採用肝素皮下注射6250U,2次/d,分娩日停肝素,在產後48~72h恢復使用肝素,之後改為口服抗凝並維持口服抗凝3個月。肝素治療本身可使血漿ATⅢ水平輕度下降,但不致因此引起血栓。ATⅢ水平減低對肝素治療有抵抗者(血栓見延伸)或無反應者,有指征合并應用ATⅢ濃縮劑1000~5000U/周,肝素長期使用,尤其妊娠婦女有並發骨質疏鬆的報道。

2.口服抗凝 華法林口服抗凝,常在肝素治療同時或後期給葯,以抵消華法林治療初1周內誘發的短暫高凝期。華法林治療誘發短暫高凝的原因為,依賴維生素K的抗凝蛋白——蛋白C,因其半衰期最短而最先被華法林抑制,之後才發生其他促凝蛋白活性被抑制。華法林通過胎盤,故妊娠早期(6周內)及分娩期婦女禁用,以避免致畸或產婦分娩期出血。此時應該用肝素抗凝。可在妊娠第3期採用華法林直到妊娠36周或分娩前1周再轉為肝素治療。分娩後經肝素過渡到改為口服抗凝治療。這種設計的治療方案可以避免肝素使用期過長致骨質疏鬆併發症。華法林抗凝強度採用凝血酶原時間的國際標準比值(INR)作監測。首次發作或妊娠後的血栓,維持INR值2.0~3.0(即1~2倍延長),複發性血栓病則維持INR值3.0~4.0(2~3倍延長),治療至少3~6個月。

3.ATⅢ替代治療 冷凍血漿替代,因輸注容量極大而使用受限。ATⅢ濃縮劑國外已有商品,雖經高溫滅活HIV及肝炎病毒,但與一般生物製劑應用原則相似,給葯前需權衡利弊。各種商品ATⅢ製品都含某些無功能分子,需以功能試驗監測療效,使血漿ATⅢ水平維持80%~120%。輸注ATⅢ 0.75~0.8U/kg可升高血漿水平1%。ATⅢ生物半衰期t1/2為61~92h,故ATⅢ缺乏婦女的一般輸注量1000~1500U,1次/周,同時合并肝素12500~15000U可增強抗栓療效,但肝素可使ATⅢ半衰期縮短。婦女分娩期可增至ATⅢ1000U,每天或隔天輸注。

4.雄激素 遺傳性ATⅢ缺乏者使用達那唑、司坦唑(康力龍)、羥甲烯龍(康復龍)等雄激素製劑可升高血漿ATⅢ水平,也有作者報道同時升高依賴維生素K的促凝因子的血漿水平而無應用前景。故作為常規推廣應用尚需對照試驗來證實其安全性。

(二)預後

經治療後癥狀可緩解。

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的護理

遺傳性ATⅢ缺乏症無癥狀者無需預防性抗凝治療,因回顧性分析資料均表明本病血栓並發率及死亡率均不高,但是因各家系的血栓發生率有所不同,目前對15~40歲ATⅢ缺乏者,處血栓高危期,如妊娠、手術,則主張給以抗凝預防血栓併發症。手術期應用ATⅢ濃縮劑或低劑量肝素皮下給葯,都有不少成功的報道。

參看

  • 血液內科疾病

遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏症11651


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