類風濕性關節炎又稱類風濕(Rheumatoid arthritis,RA),是一種病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病,目前公認類風濕關節炎是一種自身免疫性疾病。可能與內分泌、代謝、營養、地理、職業、心理和社會環境的差異、細菌和病毒感染及遺傳因索等方面有關係,以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現,屬於自身免疫炎性疾病。該病好發於手、腕、足等小關節,反覆發作,呈對稱分布。早期有關節紅腫熱痛和功能障礙,晚期關節可出現不同程度的僵硬畸形,並伴有骨和骨骼肌的萎縮,極易致殘。
類風濕關節炎的發病原因尚不明確,一般認為與遺傳、環境、感染等因素密切相關。
類風濕關節炎患者1級親屬中患病的風險較普通人群高1.5倍。孿生子研究結果顯示,與類風濕關節炎相關的各種因素中,遺傳因素佔50%~60%。與類風濕關節炎發病相關的易感基因包括HLA-DR、PADI4和PTPN22等。
未證實有導致本病的直接感染因子,但目前認為一些感染因素(可能有細菌、支原體和病毒等)可能通過某些途徑影響RA的發病和病情進展,其機製為:①活化T細胞和巨噬細胞並釋放細胞因子;②活化B細胞產生RA抗體,滑膜中的B細胞可能分泌致炎因子如TNF_a,B細胞可以作為抗原呈遞細胞,提供CD4細胞克隆增殖和效應所需要的共刺激信號;③感染因子的某些成分和人體自身抗原通過分子模擬而導致自身免疫性的產生。
某些病毒和細菌感染可能作為始動因子,啟動攜帶易感基因的個體發生免疫反應,進而導致類風濕關節炎的發病。與類風濕關節炎發病相關的病原體包括EB病毒、細小病毒B19、流感病毒及結核分枝桿菌等。
類風濕關節炎發病率男女之比為1∶2~4,提示性激素可能參與發病。另外,女性類風濕關節炎患者在懷孕期內病情可減輕,分娩後1~3個月易複發,提示孕激素水平下降或雌-孕激素失調可能與類風濕關節炎的發病有關。
吸煙、寒冷、外傷及精神刺激等因素可能與類風濕關節炎的發生有關。
類風濕性關節炎主要有以下癥狀:
由此可知,所謂的類風濕性關節炎並非只是關節發生了炎症病變,而是全身性的廣泛性病變,對人體的危害性極大。
按臨床表現可分為四型:典型類風濕性關節炎;不典型類風濕性關節炎;兒童類風濕性關節炎;重疊類濕性關節炎。典型類風濕性關節炎,又稱典型類風濕或多關節炎型。不典型類風濕性關節炎,又稱不典型類風濕。其臨床表現有以下幾種情況:
①類風濕重疊風濕病:全身癥狀重,可伴有明顯心臟損害的表現與心力衰竭;
②類風濕重疊系統性紅斑狼瘡;
③類風濕重疊瑞特綜合征。
多數活動期患者有輕至中度正細胞低色素性貧血,白細胞數大多正常,有時可見嗜酸性粒細胞和血小板增多,血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高,血清補體水平多數正常或輕度升高,60%—80%患者有高水平類風濕因子(RF),但RF陽性也見於慢性感染(肝炎、結核等)、其他結締組織病和正常老年人。其他如抗角質蛋白抗體(AKA)、抗核周因子(APF)和抗環瓜氨酸多肽(CCP)等自身抗體對類風濕關節炎的診斷有較高的診斷特異性,但敏感性僅在30%左右。
為明確本病的診斷、病期和發展情況,在病初應攝包括雙腕關節和手及(或)雙足X線片,以及其他受累關節的X線片。RA的X線片早期表現為關節周圍軟組織腫脹,關節附近輕度骨質疏鬆,繼之出現關節間隙狹窄,關節破壞,關節脫位或融合。根據關節破壞程度將X線改變分為Ⅳ期
標準前冠有*號者為病期分類的必備條件
以上7條滿足4條或4條以上並排除其他關節炎即可診斷類風濕關節炎
在類風濕關節炎的診斷過程中,應注意與骨關節炎、痛風性關節炎、反應性關節炎、銀屑病關節炎和其他結締組織病(系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合征、硬皮病等)所致的關節炎相鑒別。
目前,類風濕關節炎的治療包括藥物治療、外科治療和心理康復治療等
當前國內外應用的藥物,以及植物葯均不能完全控制關節破壞,而只能緩解疼痛、減輕或延緩炎症的發展。治療類風濕關節炎的常用藥物分為四大類,即非甾類抗炎葯(NSAIDs)、改善病情的抗風濕葯(DMARDs)、糖皮質激素和植物葯。
通過抑制環氧化合酶活性,減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱、消腫作用。由於NSAIDs使前列腺素的合成減少,故可出現相應的不良反應,如胃腸道不良反應:噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、食慾不佳,嚴重者有消化道潰瘍、出血、穿孔等;腎臟不良反應:腎灌注量減少,出現水鈉瀦留、高血鉀、血尿、蛋白尿、間質性腎炎,嚴重者發生腎壞死致腎功能不全。NSAIDs還可引起外周血細胞減少、凝血障礙、再生障礙性貧血、肝功損害等,少數患者發生過敏反應(皮疹、哮喘),以及耳鳴、聽力下降,無菌性腦膜炎等。
近年來的研究發現環氧化酶有兩種同功異構體,即環氧化酶-1(COX-1)和環氧化酶-2(COX-2)。選擇性COX-2抑制劑(如昔布類)與非選擇性的傳統NSAIDs相比,能明顯減少嚴重胃腸道不良反應。 必須指出的是無論選擇何種NSAIDs,劑量都應個體化;只有在一種NSAIDs足量使用1—2周後無效才更改為另一種;避免兩種或兩種以上NSAIDs同時服用,因其療效不疊加,而不良反應增多;老年人宜選用半衰期短的NSAIDs藥物,對有潰瘍病史的老年人,宜服用選擇性COX-2抑制劑以減少胃腸道的不良反應。應強調,NSAIDs雖能減輕類風濕關節炎的癥狀,但不能改變病程和預防關節破壞,故必須與DMARDs聯合應用。
該類藥物較NSAIDs發揮作用慢,臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月,故又稱慢作用藥。它雖不具備即刻止痛和抗炎作用,但有改善和延緩病情進展的作用。目前尚不清楚類風濕關節炎的治療首選何種DMARDs。從療效和費用等考慮,一般首選甲氨蝶呤,並將它作為聯合治療的基本藥物。
① 甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)口服、肌注或靜注均有效。口服60%吸收,每日給葯可導致明顯的骨髓抑制和毒性作用,故多採用每周一次給葯。常用劑量為7.5~25mg/周,個別重症患者可以酌情加大劑量。常見的不良反應有噁心、口炎、腹瀉、脫髮、皮疹,少數出現骨髓抑制,聽力損害和肺間質變。也可引起流產、畸胎和影響生育力。服藥期間,應定期查血常規和肝功能。
② 柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)一般服用4~8周後起效。從小劑量逐漸加量有助於減少不良反應,使用方法:每日~500mg開始,之後每周增加500mg,直至每日2.0克,如療效不明顯可增至每日3.0克,如4個月內無明顯療效,應改變治療方案。主要不良反應有噁心、嘔吐、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無癥狀性轉氨酶增高和可逆性精子減少,偶有白細胞、血小板減少,對磺胺過敏者禁用。服藥期間應定期查血常規和肝功能。
③ 來氟米特(leflunomide, LEF):劑量為10~20mg/日治療。主要不良反應有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫髮和一過性白細胞下降等,服藥初期應定期查肝功能和白細胞。因有致畸作用,故孕婦禁服。由於來氟米特和MTX兩種葯是通過不同環節抑制細胞增殖,故二者合用有協同作用。服藥期間應定期查血常規和肝功能。
④ 抗瘧葯(antimalarials ):有氯喹(250mg/片)和羥氯喹(100mg/片)兩種。該葯起效慢,服用後3~4個月療效達高峰,至少連服6個月後才宣布無效,有效後可減量維持。用法為:氯喹250mg /日,羥氯喹200~400mg /日。本葯有蓄積作用,易沉澱於視網膜的色素上皮細胞,引起視網膜變性而致失明,服藥半年左右應查眼底。另外,為防止心肌損害,用藥前後應查心電圖,有竇房結功能不全,心率緩慢,傳導阻滯等心臟病患者應禁用。其他不良反應有頭暈、頭疼、皮疹、瘙癢和耳鳴等。
⑤ 青黴胺(D- penicillamine ):250~500mg /日,口服,見效後可逐漸減至維持量250mg /日。青黴胺不良反應較多,長期大劑量可出現腎損害(包括蛋白尿、血尿、腎病綜合征)和骨髓抑制等,如及時停葯多數能恢復。其他不良反應有噁心、嘔吐、厭食、皮疹、口腔潰瘍、嗅覺喪失、淋巴結腫大、關節痛、偶可引起自身免疫病,如重症肌無力、多發性肌炎、系統性紅斑狼瘡及天皰瘡等。治療期間應定期查血、尿常規和肝腎功能。
⑥ 金諾芬(auranofin):為口服金製劑,初始劑量為3mg/日,2周後增至6mg/日維持治療。常見的不良反應有腹瀉、瘙癢、皮炎、舌炎和口炎,其他有肝、腎損傷、白細胞減少、嗜酸細胞增多、血小板減少或全血細胞減少、再生障礙性貧血。還可出現外周神經炎和腦病。為避免不良反應,應定期查血尿常規及肝、腎功能。孕婦、哺乳期婦女不宜使用。
⑦ 硫唑嘌呤(azathioprine,AZA):口服後50%吸收。常用劑量1~2 mg/公斤/日,一般100mg/日,維持量為50mg/日。不良反應有脫髮,皮疹,骨髓抑制(包括血小板減少、貧血),胃腸反應有噁心、嘔吐,可有肝損害,胰腺炎,對精子、卵子有一定損傷,出現致畸,長期應用致癌。服藥期間應定期查血常規和肝功能等。
⑧ 環孢素(cyclosporin,Cs):與其他免疫製劑相比,Cs的主要優點為無骨髓抑制作用,用於重症類風濕關節炎。常用劑量3~5mg/公斤/日,維持量是2~3mg/公斤/日。Cs的主要不良反應有高血壓、肝腎毒性、神經系統損害、繼發感染、腫瘤以及胃腸道反應、齒齦增生、多毛等。不良反應的嚴重程度、持續時間均與劑量和血葯濃度有關。服藥期間應查血常規、血肌酐和血壓等。
⑨ 環磷醯胺(cyclophosphamide,CYC):較少用於類風濕關節炎,在多種藥物治療難以緩解病情的特殊情況下,可酌情試用。
能迅速減輕關節疼痛、腫脹,在關節炎急性發作、或伴有心、肺、眼和神經系統等器官受累的重症患者,可給予短效激素,其劑量依病情嚴重程度而調整。小劑量糖皮質激素(每日潑尼松10mg或等效其他激素)可緩解多數患者的癥狀,並作為DMARDs起效前的「橋樑」作用,或NSAIDs療效不滿意時的短期措施,必須糾正單用激素治療類風濕關節炎的傾向,用激素時應同時服用DMARDs。激素治療類風濕關節炎的原則是:不需用大劑量時則用小劑量;能短期使用者,不長期使用;並在治療過程中,注意補充鈣劑和維生素以防止骨質疏鬆。
關節腔注射激素有利於減輕關節炎癥狀,改善關節功能。但一年內不宜超過3次。過多的關節腔穿刺除了並發感染外,還可發生類固醇晶體性關節炎。
① 雷公藤:雷公藤多甙30~60mg /日,分3次飯後服。主要不良反應是性腺抑制,導致精子生成減少男性不育和女性閉經。雷公藤還可以引起納差、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉等,可有骨髓抑制作用,出現貧血、白細胞及血小板減少,並有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降,其他不良反應包括皮疹、色素沉著、口腔潰瘍、指甲變軟、脫髮、口乾、心悸、胸悶、頭疼、失眠等。
② 青藤碱:青藤碱20mg,飯前口服,每次~4片,每日三次。常見不良反應有皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應,少數患者出現白細胞減少。
③ 白芍總甙:常用劑量為600mg,每日~3次。毒副作用小,其不良反應有大便次數增多,輕度腹痛,納差等。
類風濕關節炎患者經過內科積極正規或藥物治療,病情仍不能控制,為防止關節的破壞,糾正畸形,改善生活質量可考慮手術治療。但手術並不能根治類風濕關節炎,故術後仍需內科藥物治療。常用的手術主要有滑膜切除術、關節形成術、軟組織松解或修復手術、關節融合術。
① 滑膜切除術 對早期(Ⅰ期及Ⅱ期)患者,經積極正規的內科治療仍有關節腫脹、疼痛,且滑膜肥厚,X線顯示關節軟骨已受侵犯,病情相對穩定,受累關節比較局限,為防止關節軟骨進一步破壞應考慮滑膜切除術。有條件時,應儘可能在關節鏡下進行滑膜切除,這樣手術創傷小,術後恢復快。滑膜切除術對早期類風濕病變療效較好,術後關節疼痛和腫脹明顯減輕,功能恢復也比較滿意,但療效隨術後時間的逐漸延長而減退,部分殘留滑膜可增生,再次產生對關節軟骨的侵蝕作用。因此,滑膜切除術後仍需內科正規治療。
② 人工關節置換術 是一種挽救關節畸形和緩解癥狀的手術,其中髖、膝關節是目前臨床置換最多的關節。其術後十年以上的成功率達90%以上。該手術對減輕類風濕關節炎病變、關節疼痛、畸形、功能障礙、改善日常生活能力有著十分明確的治療作用,特別是對中晚期、關節嚴重破壞、由於疼痛、畸形、功能障礙不能正常工作和生活的患者尤為有效。肘、腕及肩關節為非負重關節,大多數患者通過滑膜切除術或其他矯形手術,以及其他各關節之間的運動補償,不一定必須採用關節置換術。
③ 其他軟組織手術 由於類風濕關節炎除了骨性畸形和關節內粘連所造成的關節畸形外,關節囊和周圍的肌肉、肌腱的萎縮也是造成關節畸形的原因之一,因此,為了解除關節囊和周圍肌肉、肌腱的萎縮,從而達到矯正關節畸形的目的,可作軟組織松解術,包括關節囊剝離術、關節囊切開術、肌腱松解或延長術,由於這些手術常同時進行,故可稱之為關節松解術。其中肌腱手術在手部應用最廣泛,在進行人工關節置換時,常需要採用軟組織松解的方法來矯正畸形。軟組織松解術常用於髖關節內收畸形時,切斷內收肌,以改善關節活動及矯正內收畸形,還可用於某些幼年型類風濕關節炎患者畸形的早期矯正。腕管綜合證亦常採用腕橫韌帶切開減壓術。滑囊炎見於類風濕關節炎的肩、髖關節等處,如經保守治療無效,常需手術切除。膕窩囊腫較常見於各類膝關節炎,尤其是類風濕關節炎,原發疾病緩解後常能自行退縮,偶需手術治療。類風濕結節一般見於疾病的活動期,很少需手術切除,只有結節較大,有疼痛癥狀,經保守治療無效者,需手術切除。
④ 關節融合術 隨著人工關節置換術的成功應用,近年來,關節融合術已很少使用,但對於晚期關節炎患者、關節破壞嚴重、關節不穩的可行關節融合術。此外,關節融合術還可作為關節置換術後失敗的挽救手術。
關節疼痛、害怕殘廢或已經面對殘廢、生活不能自理、經濟損失、家庭、朋友等關係改變、社交娛樂活動的停止等諸多因素不可避免的給類風濕關節炎患者帶來精神壓力,他們渴望治療,卻又擔心藥物不良反應或對藥物實際作用效果信心不足,這又加重了患者的心理負擔。抑鬱是類風濕關節炎患者中最常見的精神癥狀,嚴重的抑鬱有礙疾病的恢復。因此,在積極合理的藥物治療同時,還應注重類風濕關節炎的心理治療。另外,在治療方案的選擇和療效評定上亦應結合患者精神癥狀的改變。對於急性期關節劇烈疼痛和伴有全身癥狀者應卧床休息,並注意休息時的體位,盡量避免關節受壓,為保持關節功能位,必要時短期夾板固定(2-3周),以防畸形。在病情允許的情況下,進行被動和主動的關節活動度訓練,防止肌萎縮。對緩解期患者,在不使患者感到疲勞的前提下,多進行運動鍛煉,恢復體力,並在物理康復科醫師指導下進行治療。
情致調控:疾病不僅發生在細胞和氣管,更發生在人的心理。類風濕性關節炎患者的情致調控主要包括:消除患者的抑鬱、疑慮、自卑和憂思等不正常的的情致及心理顧慮。家人應在充分了解患者的心理癥結的基礎上針對不同的情況,採取不同的開導方式。引導其消除驚恐情緒,使之發泄於外,從而使氣機得到疏泄平復。保持愉快的心情,避免七情妄縱。
飲食調控:《素問 臟氣法時論》說:毒藥攻邪,五穀為養,無果為助,五畜為益,五菜為充。類風濕的患者不應該偏食,要做到食葯相成。
鑒於目前針對類風濕關節炎傳統醫療還沒有根治的療法的現狀,80年代開始,美日歐等世界上各發達國家盛行代替療法——利用純天然鋸峰齒鮫軟骨粉治療各種關節炎,並取得臨床上的療效驗證。現在,在歐洲一些國家已把鯊魚軟骨萃取物認定為藥品,日本也選定了特供企業專門提供臨床之用。純天然鋸峰齒鮫軟骨粉有抑制、改善甚至控制類風濕性關節炎的功效之外,更難能可貴的是,它沒有副作用,沒有藥物依賴性,已有一年內控制病情的大量的案例存在。現在,它已被發達國家當作代替醫療的一環,廣泛推廣於臨床之中,為人類徹底戰勝類風濕關節炎 帶來了全新的希望。但是這個方法也有不足之處,即取材不易,工藝困難而價格相對昂貴。
類風濕關節炎是一種以關節滑膜炎症為主的全身性疾病。 疾病的發展可造成關節的破壞和功能的喪失。治療的藥物和方法是層出不窮,臨床療效也有了改進,不僅使許多患者癥狀減輕,也因關節功能的改善而提高了生活質量。 類風濕關節炎的治療誤區:
誤區一:類風濕因子陽性就是類風濕性關節炎
許多病人甚至醫生也認為,關節痛加上類風濕因子陽性,就是類風濕性關節炎,這是一種誤區。因為類風濕因子本身是人體產生的針對變性免疫球蛋白G為抗原的一種自身抗體,由於首先在類風濕性關節炎病人的血清中發現,所以被稱為類風濕因子。5%~10%的正常人血清中也可測出類風濕因子陽性,但滴度較低,只有滴度在1∶64以上才有診斷意義。同樣類風濕因子陰性也不能就排除類風濕關節炎,臨床上有少部位病人類風濕因子始終都是陰性。
誤區二:抗風濕治療就是消炎止痛
很多病人包括基層醫生也認為,抗風濕就是用消炎鎮痛葯。用些消炎止痛藥物,關節不痛了,就好了。其實治療類風濕性關節炎,關鍵是防止關節破壞和畸形。目前治療類風濕葯除鎮痛消炎藥外,還有糖皮質激素、免疫抑制劑、生物製劑。
誤區三:自服「純中藥秘方、祖傳秘方」
在這裡尤其要提醒患者一定要警惕這些所謂的「純中藥秘方、祖傳秘方」等,用藥一定要正規,不要自行服用沒有藥品批號、禁忌症、廠家地址等的藥物,要用有國葯准字型大小的藥物,以免誤服激素,長期服用含有大量激素的中成藥導致股骨頸壞死的病例在國內常有報道。一般在急性期、免疫抑製藥物尚未顯效時或小劑量使用。一旦出現骨質疏鬆、高血壓等副作用,就需在醫生指導下減量或停葯。不能相信某些中藥藥酒,即使中藥,也有毒副作用,其甚者可導致嚴重的中毒反應,危及生命。中醫藥在治療類風濕關節炎上有獨特的優勢,當然也有缺陷,要取其利避其害,因此要在醫生的醫囑的指導下應用中藥治療。
誤區四:關節痛就不想動,不想動就卧床
類風濕病人要堅持適當的鍛煉,可以保持體質和恢復關節功能。否則身體會日漸衰弱,四肢甚至全身肌肉出現廢用性萎縮、關節僵直、變形,成為終身殘疾。病人在關節腫脹的急性期需要休息。過了急性期,可在床上做髖、膝、踝關節的屈伸運動,也可理療。逐漸增加穿衣、吃飯、洗澡等生活能力的鍛煉,以防止關節變形。值得提倡的是在溫水中活動,除了可以減輕關節疼痛、促進肌肉放鬆外,並可改善關節活動度、肌力及耐力。
誤區五:癥狀緩解後,就自行停用藥物
類風濕關節炎是一種慢性疾病,目前尚無徹底治癒的方法,絕大多數患者在規範、系統、有序的治療下可以達到臨床上緩解,使患者能過上正常人的生活,因此類風濕患者必須堅持用藥治療,不能好了傷疤忘了痛。這樣做的後果是病情會越來越重。
誤區六:用藥後不監測藥物的副作用
類風濕關節炎患者特別是病史較長的患者,在長期用藥的過程中,自己認為自己對病情的了解好於專科醫生,在用藥的過程中不注重檢查血常規、尿常規、肝腎功能等,認為自己的癥狀很好,無需做那些檢查,花冤枉錢,其實那是極端錯誤的,任何一個患者的對自身疾病的認識都是片面的,都是先從自身的疾患開始認識疾病的,缺乏與疾病相關的系統性,有些藥物的毒副作用是在出現癥狀之前出現。因此在規範應用藥物治療的同時應監測藥物的毒副作用。
類風濕關節炎是一種慢性疾病患,病程長、難調理,而要全面貫徹長時間多階段的調理方案,對病人的管理就顯得十分重要,必須做到醫患結合共同防治,否則一個好的調理方案,可能會因為來自病人方面的失誤而不能顯現出預期的效果,或短期收效卻得不到鞏固而前功盡棄,因此必須十分注重對於病人的管理,主張做好如下3個環節的工作,即:加強教育,認真指導,主動追綜。還有通絡開痹片科學的用藥指導
一加強教育
就是要對病人進行疾病知識的教育,用仙壹酒原則的教育,為此必須提供必要的宣傳資料、科普讀物,並舉辦健康宣教講座,使病人對此病有一定的知識儲備,便於理解調理方案、落實調理方案、有效地進行自我管理。
二認真指導
是指應詳細地向病人解釋調理方案、用藥的方法,而再利用回信、電話回答等形式解答病人提出的各種疑問,給予病人針對性的指導,使患者能結合其已掌握的知識,在調理的每一階段更好地理解用類風濕藥物的目的和意義,積極貫徹調理方案。
三主動追綜
必須建立完整的病患者檔案資料,定期主動地追綜隨訪,既可不斷了解調理效果,總結有益經驗,又可給患者提供不間斷的調理信息服務,使患者得到有針對性的指導,取得最佳調理。
在當今,類風濕關節炎不能被根治的情況下,防止關節破壞,保護關節功能,最大限度的提高患者的生活質量,是我們的最高目標,因此,治療時機非常重要。早期積極、合理使用DMARDs治療是減少致殘的關鍵 。儘管, NSAIDs和糖皮質激素可以減輕癥狀,但關節炎症和破壞仍可發生或進展。現有的DMARDs有可能減輕或防止關節破壞的作用。治療類風濕關節炎的原則是迅速給予NSAIDs緩解疼痛和炎症,儘早使用DMARDs,以減少或延緩骨破壞。必須指出,藥物的選擇要符合安全、有效、經濟和簡便原則。
類風濕關節炎患者一經診斷即開始DMARDs治療。推薦首選常用的如甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶、羥氯喹。視病情可單用也可採用兩種或兩種以上的DMARDs聯合治療。一般對單用一種DMARDs療效不好,或進展性、預後不良和難治性類風濕關節炎患者可採用機理不同的DMARDs聯合治療。聯合用藥時,其不良反應不一定比單一用藥多。聯合用藥時,可適當減少其中每種藥物的劑量,如MTX可選用7.5mg—25mg/周和柳氮磺吡啶1.0~3.0g/日。目前常用的聯合方案有:① MTX+柳氮磺吡啶;② MTX+羥氯喹(或氯喹);③ MTX+青黴胺;④ MTX+金諾芬;⑤ MTX+硫唑嘌呤;⑥柳氮磺吡啶+羥氯喹.國內還可採用MTX和植物葯(如雷公藤、青藤碱和白芍總甙)聯合治療。如患者對MTX不能耐受,可改用來氟米特或其他DMARDs,難治性類風濕關節炎可用MTX+來氟米特或多種DMARDs聯合治療。必須再次強調指出:無論選用哪一種治療方案,在治療前必須照雙手(包括腕關節)X線相或受累關節的對稱性X線相,並於治療後逐年複查X線相用以比較療效。為避免藥物不良反應,用藥過程中應嚴密觀察血尿常規、肝腎功能並隨時調整劑量。評價治療反應除比較治療前後的關節壓痛、腫脹程度和關節數、受累關節放射學改變外,還應包括功能狀態的評價,醫生和患者對疾病活動性的總體評估價。
對所有患者都應監測病情的活動性。對早期、急性期或病情持續活動的患者應當密切隨訪,直至病情控制。處於緩解期的患者可以每半年隨訪一次,同時,根據治療藥物的要求定期化驗相應指標。
應該明確,經治療後的癥狀緩解,不等於疾病的根治,近期有效不等於遠期有效。DMARDs可以延緩病情進展,但亦不能治癒類風濕關節炎,基於這一點,為防止病情複發原則上不停葯,但也可依據病情逐漸減量維持治療,直至最終停用。
大多數類風濕關節炎患者病程遷延,類風濕關節炎頭2~3年的致殘率較高,如不及早合理治療,3年內關節破壞達70%。積極、正確的治療可使80%以上的類風濕關節炎患者病情緩解,只有少數最終致殘。
目前尚無準確預測預後的指標,通常認為:男性比女性愈後好;發病年齡晚者較發病年齡早者預後好;起病時關節受累數多或有跖趾關節受累、或病程中累及關節數大於20個預後差;持續高滴度類風濕因子陽性、持續血沉增塊、C反應蛋白增高、血中嗜酸性粒細胞增多均提示預後差;有嚴重周身癥狀(發熱、貧血、乏力)和關節外表現(類風濕結節、鞏膜炎、間質性肺病、心包疾病、系統性血管炎等內臟損傷)預後不良;短期激素治療癥狀難以控制或激素維持劑量不能減至10mg/日以下者預後差。
1、早期治療
研究證明,關節軟骨或骨質破壞可在RA發病3個月內出現。國際公認的RA治療窗口期為3個月,即在發病3個月開始DMARDs的治療。及時正確的應用DMARDs可使大多數患者的病情完全緩解。僅少數患者可能屬難治性RA,需試用不同的DMARDs聯合治療方案、新型免疫抑制劑或其它方法。
2、聯合用藥
少數輕症RA病例單用一種DMARDs可能有效,但大多數病例需同時應用兩種或兩種以上的DMARDs才能使病情得到控制。臨床研究證明,DMARDs聯合應用的治療效果明顯優於單一用藥。而且,DMARDs聯合應用的藥物不良反應發生率並無明顯增加。國內外常用的聯合用藥組合是甲氨喋呤(MTX)+ 柳氮磺胺吡啶(SSZ);MTX + 羥氯喹(HCQ); SSZ + HCQ及MTX + SSZ + HCQ等。近幾年,來氟米特作為一種新型免疫抑制劑在RA的應用日趨廣泛,而且,該葯可能與MTX、SSZ及HCQ等有協同作用。此外,環孢菌素、青黴胺、硫唑嘌呤及金製劑與DMARDs聯合應用的治療效果亦優於各自的單一治療。國產新葯帕夫林在本病的治療作用也已得到證實。該葯安全性好,且有一定的肝細胞保護作用,與MTX及SSZ等藥物聯合應用治療RA可能是一種較好的選擇。
在臨床上,有些輕症RA患者經一種DMARDs治療可能使病情緩解,甚至在數月甚至更長時間內病情穩定。但是,其中不少患者可出現病情反覆,尤其在血清中有高滴度自身抗體及免疫球蛋白的患者,病情出現反覆更為常見,說明臨床癥狀改善與病情完全緩解並不等同,血清中自身抗體的滴度明顯減低是病情完全控制的必要條件。因此,在注意避免藥物不良反應的同時,必須給予RA患者以足量、足療程的DMARDs聯合治療。
3、 個體化治療方案
患者的長期緩解及減少不良反應的發生依賴於RA治療方案的個體化。必須儘可能地為患者選擇對其本人治療效果及耐受性均最為理想的個體化治療方案。單純強調療效忽視藥物不良反應或擔心出現不良反應而不給予規範治療的傾向均不可取。藥物的不良反應有時不可避免,但不能因此不予治療。問題的關鍵在於如何減少不良反應的發生以及如何及時正確的處理。因此,選擇療效好而又無明顯不良反應的個體化治療方案是控制病情、改善RA預後的根本所在。
一般可先給患者以療效較強的NSAIDs(雙氯芬酸或足量COX2抑制劑),至癥狀緩解後減至較小劑量,並加用一種DMARDs。若無不良反應,根據病情可再加一種或兩種DMARDs,直至癥狀明顯緩解、血清中自身抗體滴度下降。然後,可考慮將DMARDs改為維持量,以一種或兩種DMARDs配以最小劑量的NSAIDs直至病情完全緩解。
此外,個體化方案的選擇中應特別注意患者的個體差異。對重症RA或血清中有高滴度自身抗體及多種自身抗體陽性者給予二聯或三聯DMARDs;對有磺胺葯過敏史者應避免應用柳氮磺吡啶及西樂葆;年輕的RA患者不用雷公藤;而對於經正規DMARDs治療無效及血清中有高滴度或多種自身抗體的難治性RA個體,可採取免疫凈化(如免疫吸附)等治療;對於關節腔積液者應及時給予穿刺抽液及關節腔內注射(<4次/年)得寶松或醋酸去炎松等藥物。
4、難治性RA的治療
難治性RA多指經正規DMARDs治療仍不能緩解的RA患者。對於其治療方法國內外已有不少探索。
(1)新型免疫抑制劑的選擇:新型免疫抑制劑可能對難治性RA有效。例如,對經MTX正規治療無效的患者加用或換用愛若華可使患者的病情明顯緩解,血清中抗體的滴度下降。環胞菌素A可使部分經MTX、SSZ及HCQ等治療無明顯效果的患者的病情減輕。最近的臨床觀察表明,Etanercept等生物製劑對難治性RA有良好的治療效果。但是,此類藥物的不良反應較多。
(2)CTX衝擊治療:近幾年來,國內外的不少研究發現,CTX的小衝擊(400mg,兩周一次)或大劑量(800mg,2-4周一次)的治療對病情頑固長期不能緩解的RA患者有效。
(3)激素的應用:對於關節腫痛明顯、經正規DMARDs治療長期不能緩解的難治性RA患者,在無禁忌症的前提下加用小劑量激素(強的松≤10mg)。個別患者可能需要短期應用強的松15-30mg/日,癥狀減輕後儘快減量。對於長期關節積液不消退者可關節腔穿刺抽液並局部注射激素。
(4)免疫凈化治療:免疫吸附、單個核細胞清除及血漿置換等免疫凈化治療對難治性RA的療效肯定。但是,必須嚴格掌握適應症,免疫凈化治療僅適用於正規治療無效,血清中有高滴度或多種自身抗體的難治性RA患者。同時,應強調與兩種以上DMARDs的聯合應用,才能達到使病情長期緩解的目的。
(5)外周血幹細胞移植:外周血幹細胞移植對難治性RA的療效確切,但部分患者可出現複發,長期療效尚待進一步研究。因該治療有一定風險,且費用昂貴,應僅用於其它治療無效的重症難治性RA。
5、最新治療類風濕關節的方案
非甾類抗炎葯(如扶他林等)是緩解RA癥狀的主要藥物。這些藥物大多對緩解RA的癥狀效果明顯,起效較快,但卻沒有下列方法安全可靠。
從類風濕關節炎I期、II期、III期等都伴隨著骨質疏鬆,而現在的最新研究發現其主導的傷害原因不全是缺鈣引起,而是氧化損傷進一步嚴重的標誌,其中自由基是促使骨關節軟組織氧化後照成骨質疏鬆乃至最後纖維化或骨性強直(IV期是不可逆轉的氧化損傷)的根本因素。日本、美國及歐洲等國家在長效清除自由基損傷和短期緩解急性疼痛上做到了安全有效,採取抗氧化劑清除自由基傷害和補充食用級二甲基碸(魚、肉、蛋、水果、蔬菜中廣泛存在)配伍緩解急性疼痛。根據美國對247名風濕性關節炎、骨病等患者採用天然界最強抗氧化劑ASTA(Astaxanthin的簡稱,中文譯為蝦青素)和食用級二甲基碸為核心的相關藥物使用,80%的患者有了明顯的改善。關於日本、美國及歐洲等國家這個方面的研究和發現很值得我們國內進行借鑒應用。
類風關的發病與遺傳有一定的關係,但是並不是引發疾病的唯一因素。該病的病因目前還不明確。家系調查和孿生子患病的研究提示,遺傳因素決定了類風濕關節炎的易感性。但類風濕關節炎發病的家族聚集性相對較低。在各種遺傳因素中,最重要的是人類白細胞抗原( HLA )。類風濕關節炎炎與 HLA 某些表型相關聯,攜帶某種 HLA 抗原(如 DR4 或 DR1 )的個體具有對類風濕關節炎的易感性。其他可疑基因和遺傳因素:包括 T 細胞受體基因、免疫球蛋白基因、細胞因子(如 TNF 基因)等。
類風濕性關節炎患者多為女性,因此患者是否能結婚、妊娠是病人非常關心的問題。目前認為禁止結婚是完全沒有理由的,應該用積極的態度來處理婚姻和妊娠問題。但是婚前應讓對方了解本病的情況,並得到充分的理解。 早期類風濕性關節炎患者,大都能成功地從陰道分娩。分娩過程對患者而言是一種很大的負擔,因此,必須做好各種準備,醫務人員應倍加關心。
類風濕性關節炎的分期
類風濕性關節炎的病變主要發生在關節,早期表現為關節滑膜的炎症反應,隨之出現血管殖並侵蝕軟骨,形成肉芽組織,最後導致軟骨破壞、纖維化、關節腔狹窄、畸形。其過程大致分為三期:
1、滑膜炎期:此期的主要病理改變在滑膜,滑膜組織學改變在發病第一周,此期可持續6~12個月,為局部免疫反應,表現為急性或亞急性滑膜炎。其病理變化是微血管損傷,滑膜下組織水腫,滑膜表層細胞增生,滑膜血管充血、水腫和纖維蛋白樣變性滲出,關節腔積液,關節腫脹、變形。此期可見滑膜襯裡細胞增生並伴點狀出血,淋巴細胞、中性粒細胞和漿細胞浸潤,並趨向形成「淋巴樣小結或淋巴樣濾泡」,以血客周圍顯著。電鏡下可見血管內皮細胞間存在裂隙,內皮細胞損傷,在增生的滑膜細胞和在單核細胞中有明顯的細胞吞噬現象,關節周圍組織包括關節囊、肌腱和肌肉水腫,從而導致關節囊內壓增高,引起關節疼痛、功能障礙、活動受限。
本期相當於X線病理學第I期(骨質疏鬆期),同時相當於臨床上的急性期。如能及早診斷,及時治療此期的炎症過程可以控制和終止。因此,可以說此期是治癒的關鍵。
2、肉芽腫期:急性炎症的反應逐漸消退,滲出逐漸吸收,骨膜增生,出現肉芽組織——血管翳形成。血管翳向關節腔、關節軟骨面發展,逐漸覆蓋軟骨表面,並向軟骨下侵入,阻礙了軟骨從滑液中吸收營養,因而形成軟骨表面糜爛、潰湯和肉芽組織。由於自中性粒細胞溶酶體內不斷釋放出的蛋白水解酶和膠原酶作用,於是軟骨和骨骺結構破壞,軟骨細胞基質溶解、死亡、以至全部軟骨被侵蝕毀損及關節囊發生纖維化,從而導致關節腔狹窄。
此肉芽腫期的組織學特點是滑膜細胞顯著增生,淋巴細胞、漿細胞、單核細胞、中性粒細胞聚集,滑膜內血管增多,肉芽組織形成。纖維蛋白樣物質在滑膜 表面和深部沉積,細胞壞死灶形成。在壞死灶周圍有淋巴細胞、中性粒細胞和單核細胞浸潤呈「柵欄」樣排列成環形,此即肉芽腫(血管翳)形成。血管內膜變形,管腔變窄、阻塞,血管壁有纖維蛋白樣變性,滑液的中性粒細胞吞噬疫複合物後聚集而形成桑葚或一串像葡萄狀的細胞,稱之為類風濕細胞。
此期的病理過程可由滑膜波及血管、心肌、肺等內臟器官,用敏感方法可於血清中檢出類風濕因子,一旦出現類風濕因子,表示已發生了自身反應,其臨床表現也逐漸趨於嚴重。X線片病理學顯示為第II期(破壞期)。臨床上為亞急性期。
3、纖維化期:此期關節軟骨破壞,關節軟骨損傷的主要原因是血管翳的侵蝕和破壞,引起軟組織炎症、壞死和纖維組織增生,而後發生鈣化,出纖維性和骨性關節硬化,以至關節間隙顯著狹窄或完全消失,關節面侵蝕,粗糙不平,關節邊緣出現邊緣性骨質增生,致使關節面融合,斷髮骨關節炎。關節周圍韌帶鬆弛,關節囊日趨纖維化以及機械因素等而導致關節攣縮、半脫位和完全脫位,關節功能急劇減退,甚或部分或全部喪失。
此期在X線病理學顯示為第III期(嚴重破壞期),相當於臨床上的慢性期。
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