(一)發病原因
胰高血糖素瘤多為單發其中60%為惡性偶爾可由胰島A細胞增生引起本病腫瘤分布以胰尾最多其次為胰體胰頭部最少
(二)發病機制
胰高血糖素由胰島A(α2)細胞分泌是由16種氨基酸組成的單鏈多肽分子量為3485胰高血糖素在α2細胞內核蛋白體上合成自高爾基器接受包膜圍繞形成α2顆粒胰高血糖素在α2細胞中合成時可能有一個分子量較大的前體稱前胰高血糖素胰島α2細胞每天分泌胰高血糖素約為1mg近來用免疫方法測得人血漿中胰高血糖素以幾個分子大小不同的形式存在約55%為高分子量的高血糖素稱巨高血糖素分子量約16萬Da;35%為「真性」高血糖素分子量為3500Da;另外一種稱作大高血糖素分子量為9000Da只佔少量可能為高血糖素前體
正常人血漿中胰高血糖素基礎水平為50～100pg/ml在胰高血糖素瘤病人中血漿胰高血糖素基礎水平常有明顯升高往往在1000pg/ml以上在大多數病人中這種血漿胰高血糖素水平的升高來自於「真性」胰高血糖素有時大分子量的前胰高血糖素(9000Da)也有增高胰高血糖素瘤的病理生理基礎在於過多胰高血糖素的分解代謝作用;胰高血糖素可以激活肝臟磷酸化酶促進肝糖原分解成葡萄糖;它還有促進糖原異生的作用肝糖原的異生作用及肝糖原分解作用致血糖升高糖耐量降低脂肪分解常被繼發性增高的胰島素分泌所拮抗而不致表現過量的酮體生成血漿游離脂肪酸水平尚在正常範圍但蛋白質分解代謝亢進則常明顯表現為低氨基酸血症及營養不良皮炎的發生類似於長期注射外源性胰高血糖後的皮膚改變切除胰高血糖素瘤後皮炎可癒合不再發生此形成與過多胰高血糖素的分解代謝亢進後的低氨基酸血症有關也為皮炎促發因素此外口炎唇炎舌炎及貧血等也與低氨基酸血症相關故應用多種氨基酸液注射後常可使皮炎唇炎口唇炎等癥狀獲得緩解
據Binnick(1977)21例中記載詳細者19例胰尾10例(47.6%)胰體5例(23.8%)胰體及尾均累及2例胰頭及胰頸1例胰頸1例約60%的病例已有轉移最常見的部位是肝臟其次為淋巴結個別轉移至脊柱及左腎上腺光鏡下細胞呈多角形或柱狀大小不一核分裂極少見;瘤細胞呈巢狀或網狀結構排列有的地方呈菊形團樣或腺泡狀細胞間有纖維組織惡性組織含有豐富的血管電鏡下有α2細胞的特點帶有圓形緻密的分泌顆粒但也有其他細胞含有不同的顆粒存在用間接熒光免疫法可證實瘤細胞內含有胰高血糖素對高血糖素抗體免疫熒光反應陽性可確診皮膚病變鏡下最明顯的組織學改變為表皮生髮層的上層呈壞死溶解並導致大皰性破裂在表皮層的血管周圍有輕度淋巴細胞浸潤在經久形成的病變中呈非特異性皮炎樣改變有不規則的棘皮症伴有海綿層水腫梭狀角質細胞伴核固縮無皮膚棘層松解免疫熒光檢查陰性
突出的癥狀為皮疹和糖尿病皮疹的表現具有一定特點臨床稱為表皮壞死溶解性移行性紅斑(necrotic migratory erythemaNME)開始主要為區域性紅斑也可為脫屑性紅色丘疹及斑疹常呈環形或弧形可為大皰糜爛結痂由於易被細菌及酵母菌所感染出現壞死溶解性大皰狀斑疹最初病變部位開始癒合時癒合處留有色素沉著病變可從一個部位移向另一個部位其紅斑可發生於全身各部位但以軀幹下腹腹股溝臀部會陰下肢及面部的中1/3等部位較多見而上肢較少病變自出現至癒合需1～2周同一病例的皮膚病變可呈紅斑大皰結痂正常等不同表現皮膚病變不易治癒微小創傷或醫用黏膏接觸皮膚後即可引起皮膚病變早期病例全是因經久不愈的皮膚病變而就診於皮膚科醫師胰高血糖素瘤的皮膚病變發生機制可能由於胰高血糖素分泌增加致營養物質分解代謝過程增強造成低氨基酸血症通過低氨基酸血症的營養不良形成皮膚病變或損害或因鋅缺乏所致亦有人認為是胰高血糖素或腫瘤分泌的某些物質對皮膚的直接作用因腫瘤切除後皮膚病變可完全消失
95%以上的病人都有糖尿病癥狀為非胰島素依賴型癥狀多較輕往往經飲食節制或口服藥物即可得到控制;偶爾病情較重需要大劑量胰島素注射才能控制從未見這種病人發生酮症酸中毒的報告很可能由於絕大多數病人同時伴有血漿胰島素升高因而抵消了高血糖素的作用
體重減輕乏力舌炎和口角炎貧血等癥狀也很常見其發生機制與腫瘤的消耗及胰高血糖素分解代謝營養物質增強從而造成營養不良有關有50%的病例可有腹瀉也是體重減輕的原因之一
1/5～1/3的病例發生無凝血異常的血管栓塞黃疸罕見見於胰頭部腫瘤壓迫膽總管者
少數患者有精神神經病史如痴呆視神經萎縮吶吃眼球震顫共濟失調反射異常等產生神經系統癥狀是由於廣泛中樞神經系統功能不全所致與大量胰高血糖素作用於中樞神經系統有關
根據臨床表現典型的特異性皮膚損害在所有病例中均極為相似糖尿病體重減輕舌及口角炎腹瀉等並結合實驗室及其他輔助檢查
1.一般化驗檢查 低氨基酸血症尿糖陽性血糖升高或葡萄糖耐量下降血沉增加正細胞正血色素性貧血胰頭部腫瘤十二指腸液中可發現瘤細胞
2.血漿胰高血糖素放射免疫測定
(1)基礎測定胰高血糖素多顯著增高可超過1000pg/ml為正常值5～10倍正常值為50～100pg/ml文獻記錄胰高血糖素瘤病人血漿胰高血糖素可達380～9600pg/ml口服或靜脈注入葡萄糖往往不能抑制高血糖素的分泌
(2)血漿胰高血糖素激發試驗：在難於確定診斷的病例可使用胰腺A細胞促分泌劑如精氨酸丙氨酸注射後血漿胰高血糖素增高但此種反應也見於原發性或繼發性的胰島A細胞增生故此試驗並非胰高血糖素瘤的特異性診斷方法
3.甲苯磺丁脲(D860)試驗 正常人靜脈注射甲苯磺丁脲可刺激胰島素的分泌而抑制胰高血糖素使血糖降低在胰高血糖素瘤的病人中靜脈注射甲苯磺丁脲相反可引起胰高血糖素明顯升高胰島素也緩慢升高但血糖下降不明顯或只緩慢下降這一試驗提示有胰高血糖素瘤的可能性
4.對外源性胰高血糖素的反應 正常人靜脈注射0.25～0.5mg胰高血糖素後血漿胰島素及血糖濃度明顯升高但在胰高血糖素瘤病人因長期血漿中內源性胰高血糖素增高則對外源性胰高血糖素不敏感雖靜脈注射胰高血糖素其血漿葡萄糖濃度的反應仍很遲鈍本法的遲鈍反應可為診斷胰高血糖素瘤的有用方法但敏感者則不能排除本病
1.鋇餐檢查及十二指腸低張造影 僅對胰頭部胰島細胞瘤的診斷有幫助表現在十二指腸降段內側壁有所改變但本病發生在胰頭部極少有的病例出現空腸迴腸的粗皺壁其原因不清楚
2.腹腔動脈和胰動脈血管造影 對胰島細胞瘤有的診斷可達70%以上但不能明確腫瘤來自何種細胞
3.肝胰超聲掃描和CT掃描 可診斷胰的原發病灶及肝有否轉移病灶
4.腫瘤組織電子顯微鏡觀察 瘤細胞符合胰島A細胞的特點;瘤組織中含高濃度的胰高血糖素
胰高血糖素瘤有皮膚損害和血漿胰高血糖素水平增高故凡具有皮膚損害的病例及胰高血糖素水平增高的病例均應予以鑒別：
1.皮膚損害
(1)胰高血糖素瘤病人的皮膚損害是呈壞死溶解移行性紅斑改變;應與良性家族性天皰瘡落葉性天皰瘡瀰漫性膿皰性牛皮癬中毒性表皮壞死溶解等病相鑒別
(2)皮膚損害與腫瘤同時存在的病人應與皮肌炎黑色棘皮症獲得性魚鱗癬等病鑒別
2.血漿胰高血糖素增高 大幅度增高者只見於胰島A細胞瘤但輕度增高者見於下列情況和疾病：食入蛋白質飢餓停用胰島素酸中毒尿毒症感染劇烈運動糖尿病肝硬變庫欣綜合征肢端肥大症嗜鉻細胞瘤急性胰腺炎及接受腎上腺皮質激素治療等應與之鑒別
1.體重減輕乏力舌炎和口角炎貧血很常見其發生機制與腫瘤的消耗及胰高血糖素分解代謝營養物質增強從而造成營養不良有關
2.少數患者有精神神經病史如痴呆視神經萎縮吶吃眼球震顫共濟失調反射異常等
(一)治療
1.皮膚損害的治療 對本病早期尚未表現出特異性皮膚病害或尚未弄清診斷之前可口服腎上腺皮質激素土霉素雙碘喹林或硫唑嘌呤等藥物緩解皮膚病變癥狀;近年來使用鋅劑及腎上腺皮質激素外用也有緩解皮膚病變癥狀但對其他癥狀無效
2.手術切除腫瘤 確定診斷後應及時採用手術治療有懷疑者亦應手術探查腫瘤切除後癥狀可迅速改善皮膚病變常於術後第2天顯著好轉2周後可全面消失較重的皮膚病變融合性大皰也於術後3周可恢復正常手術早期病人糖尿病經胰島素治療數天後即可愈糖耐量恢復較晚有人報道3個月才恢復正常對惡性已有轉移的病例亦應切除
3.化學療法 對已有轉移的病例無法切除者或已切除原發病灶者術後可用化學療法：
(1)鏈脲黴素20～30mg/kg體重靜脈注射每周1次連用8～10次
(2)鏈脲黴素與5-FU同時應用以提高療效劑量和療程：鏈脲黴素400mg/m25-FU 450 mg/m2靜脈注射每5周連用4天為一療程2個療程後皮疹貧血及神經系統癥狀可有好轉
(二)預後