冷球蛋白(cryoglobulin)是指血漿溫度降至4～20℃時，發生沉澱或膠凍狀，溫度回升到37℃時，又溶解的一類球蛋白。正常血清僅含微量的冷球蛋白，當其濃度超過100mg/L時，稱為冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)。血清冷球蛋白增高者常伴有腎小球病變，稱之為冷球蛋白血症腎損害(renal damage due to cryoglobulinemia)。
(一)發病原因
冷球蛋白血症主要原因是由於在寒冷條件下，多種疾病患者的循環中會出現異常的免疫球蛋白，包括SLE、急性鏈球菌感染後腎小球腎炎、系統性血管炎、白血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、舍格倫綜合征，Waldenstrom巨球蛋白血症和多發性骨髓瘤。引起腎小球腎炎發展的因素有賴於冷球蛋白的活性，而皮膚血管炎需要冷球蛋白和類風濕因子的活性。這提示皮膚和腎臟血管炎具有不同的發病機制。但共同的特點是在寒冷條件刺激下免疫球蛋白凝固並沉積於全身中小血管而引發血管炎性疾病。
(二)發病機制
冷球蛋白血症主要是由於循環免疫複合物和補體在全身中小血管的沉積所致的血管炎。原發性冷球蛋白血症Ⅱ型和Ⅲ型的腎病變發生率較高，尤其是Ⅱ型更常見。這些冷球蛋白多數為抗原抗體複合物，隨血流到達腎臟，沉積於腎小球毛細血管壁，激活補體引起一系列炎症反應。其發病機制與免疫複合物腎小球腎炎相似。某些病人除上述機制之外，非免疫因素也參與發病，如腎小球毛細血管腔內有血栓堵塞，內含冷球蛋白，而無補體成分。在皮膚和腎內血管炎的冷球蛋白血症患者中，毛細血管壁沉積有IgG及IgM，很少見到補體成分。認為這些病變可能是直接由冷球蛋白所引起。冷免疫球蛋白相關的腎小球腎炎的發展，可能與網狀內皮系統Fc受體功能的缺陷有關。如果循環中冷球蛋白濃度超過1g/dl，腎臟疾病是十分常見的。
1.冷球蛋白血症的基本類型 分為3種：
(1)單克隆型冷球蛋白血症(Ⅰ型)：免疫球蛋白中以IgM為最多見，依次為IgG、IgA及輕鏈蛋白。常見於多發性骨髓瘤及原發性巨球蛋白血症(佔50%)，其他淋巴細胞增生性疾病及少數自身免疫性疾病(佔25%)，原發性冷球蛋白血症約佔25%。這型最常見於造血系統的惡性疾病。患者血中白細胞計數會錯誤的增加，這是因為大聚合物的形成。在37℃時紅細胞沉降率比在室溫下快。C4的濃度比C3明顯降低。
(2)單克隆-多克隆型冷球蛋白血症(Ⅱ型)：血清中含有一種單克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此種單克隆免疫球蛋白多為IgM，其次為IgG及IgA，故構成IgM-IgG型、IgG-IgG及IgA-IgG型免疫複合物。多見於多發性骨髓瘤、原發性巨球蛋白血症及其他淋巴細胞增生性疾病(60%～70%)，自身免疫性疾病(30%)及原發性冷球蛋白血症者佔10%。這型常與腎小球疾病、感染性疾病(病毒或細菌，特別是丙型肝炎病毒)有關，在伴有丙型肝炎病毒感染患者的冷球蛋白和腎沉澱物中發現抗丙型肝炎病毒抗體、丙型肝炎病毒核心抗原和丙型肝炎病毒RNA。干擾素α的治療可暫時改善其臨床癥狀。據估計，50%～75%的患者有潛在的丙型肝炎病毒感染。
(3)多克隆型冷球蛋白血症(Ⅲ型)：血清中含有兩種或以上的克隆Ig，構成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等複合物。多見於慢性感染(如HCV感染)及自身免疫性疾病(30%～50%)，淋巴細胞增生性疾病(10%～15%)，原發性冷球蛋白血症者佔40%。Abrahamian等經病例對照分析發現，HCV陽性的肝移植者，20%合并有Ⅲ型冷球蛋白血症，臨床常見有紫癜和腎小球腎炎，病理為膜增生性腎小球腎炎。
2.冷球蛋白血症的臨床表現
(1)原發性冷球蛋白血症以青年人及中年人為多見，女性較男性略多。當患者遇寒冷體表溫度降低，肢端血管中的冷球蛋白髮生沉澱或呈膠凍狀，堵塞了毛細血管，並使血管壁發生缺血性壞死及血管痙攣，皮膚出現紫癜及寒冷性蕁麻疹為最多見，部分病人可出現雷諾現象。病人可有關節痛、肝脾腫大、淋巴結腫大、周圍神經炎(如感覺異常及麻木)及血管炎綜合征等。個別患者可有冷球蛋白血症性小腿潰瘍，主要是由於皮膚的血管炎所致。
(2)腎損害的臨床表現：急性腎損害多見於Ⅲ型冷球蛋白血症，癥狀似急性腎小球腎炎，部分病人呈急性腎功能衰竭。
慢性腎損害多見於Ⅱ型冷球蛋白血症，以持續性無癥狀性蛋白尿和血尿及腎病綜合征為主要表現。有不同程度的腎功能減退，後期發展至慢性尿毒症。
首先應肯定血中冷球蛋白是否增高，作出冷球蛋白血症的診斷，臨床上出現皮膚紫癜及蕁麻疹，或有雷諾現象、關節痛，肝、脾、淋巴結腫大及周圍性神經炎等表現，可確定冷球蛋白血症診斷。之後，可進一步作出分型;結合臨床及化驗查明病因，再作出原發性和繼發性冷球蛋白血症的診斷。如伴有腎損害，應結合實驗室檢查結果及腎活檢情況診斷本病。
1.血清蛋白電泳 γ球蛋白增高，免疫球蛋白(尤其是IgG、IgM)增高，類風濕因子陽性，C3降低及血沉增快。
2.冷球蛋白測定 根據冷球蛋白在4℃沉澱，25～30℃聚合，37℃溶解的特性，以EDTA或草酸鈉抗凝，用37℃注射器取血，經離心沉澱後分離血漿，加少量疊氨鈉防腐，將血漿分裝入2支Wintrobe分血管中，測定管置4℃冰箱中，對照管置37℃暖箱中，置72h，測定管出現沉澱而對照管無沉澱為陽性。再將冷沉澱物中的冷球蛋白作定量測定。
1.光學顯微鏡 發生急性腎功能衰竭的本病患者，腎臟活檢光學顯微鏡下，通常發現一些腎小球內有廣泛的毛細血管增生或腎小球毛細血管損害伴新月體形成大量的內皮下沉積物以及大而圓的管腔內血栓。這些血栓為大的內皮下沉積物，或是冷球蛋白在管腔內的沉積，有時候在單核細胞內沉積。通過非特異性酯酶染色發現，這些損害在這些細胞內是很常見的。1/3的腎臟活檢標本可見明顯的血管炎。
2.免疫熒光顯微鏡 可發現在毛細血管壁、腎小球膜的顆粒狀沉積物和管腔內的C3、IgG和。IgM團塊狀沉積物，這些沉積物在免疫學上與循環中的冷球蛋白相似。只有少量的C1q沉積，間質中可有IgM沉積。
3.電子顯微鏡 可以發現在毛細血管壁的大塊沉積物和晶狀結構的電子密度沉積物。
1.與腎小球疾病相鑒別 早在1975年McIntosh等在75例鏈球菌感染後腎小球腎炎及16例非鏈球菌感染後急性腎小球腎炎病人，在發病1個月內的血清中查到冷球蛋白，腎小球沉積物主要為IgG-C3或IgG-IgM-C3，1例含有纖維蛋白原。膜增生性腎小球腎炎Ⅰ型中有20%～50%血清冷球蛋白陽性，C3多數正常。此外有人發現在急進性腎小球腎炎病人的血清中存在IgM-IgG或IgM-IgA。
2.原發性與繼發性冷球蛋白血症進行鑒別 原發性冷球蛋白血症是指血中存在冷球蛋白，但無明顯的病因可尋，繼發性冷球蛋白血症患者具有明確的病因。
除多發性骨髓瘤、原發性巨球蛋白血症及其他淋巴細胞增生性疾病之外，如過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、分流性腎炎、壞死性血管炎及類風濕性多關節炎等部分病人血清中也可存在冷球蛋白。這些疾病均可引起腎損害，且在病損處證實有冷球蛋白。
常並發全身皮膚的血管炎綜合征及腎臟慢性尿毒症，重者可並發急性腎功能衰竭。