近年來，出現了許多梅毒患者合并HIV感染的病例，改變了梅毒的臨床病程。因為梅毒患者生殖器潰瘍是獲得及傳播HIV感染的重要危險因素;而HIV可致腦膜病變，使梅毒螺旋體易穿過血腦屏障而引起神經梅毒。
梅毒螺旋體(TP)的感染與HIV感染具有相互促進、彼此協同的關係。感染梅毒可以使人類獲得性免疫缺陷病毒(HIV)的感染機會增加。一期梅毒患者的生殖器潰瘍是HIV感染人體的良好突破口。HIV感染導致免疫受損也導致抵禦梅毒感染的能力下降。
有研究報道：選取性病門診梅毒患者150例和健康正常人群91例，進行HIV病毒抗體血清學檢測。結果：梅毒患者HIV感染率3.56%，健康對照者HIV 0.00%。
美國聖弗朗西斯科市公共衛生部Klausner等的一項研究對此做出了解答：梅毒感染可導致HIV病毒負荷增加和CD4+細胞減小，從而導致HIV更易傳播。該研究納入了52例被診斷為一期或二期梅毒的男性HIV感染者，其中30例(58%)正在接受抗病毒治療。結果顯示，梅毒感染可使HIV病毒負荷顯著增高，並使CD4+細胞數顯著降低，而在梅毒感染治癒後，HIV病毒負荷和CD4+細胞數可恢復至感染前水平。亞組分析結果顯示，未接受抗病毒治療的二期梅毒患者HIV病毒負荷增加，CD4+細胞數降低的幅度也最大。
因HIV感染，免疫受損，早期梅毒不出現皮膚損害，關節炎、肝炎和骨炎，患者因缺乏免疫應答，表面上看來無損害，實質上他們可能正處於活動性梅毒階段。
由於免疫缺陷梅毒發展很快，可迅速發展到三期梅毒。甚至出現暴發，如急進的惡性梅毒(Lues Malighna)。
HIV感染還可加快梅毒發展成為早期神經梅毒，在神經受累的梅毒病例中，青黴素療效不佳。在60年代和70年代，用過青黴素正規治療後再發生神經梅毒的病例很少見。
對TRUST特別高的患者要進一步隨訪其HIV檢測，以防因患者處於HIV感染的窗口期，造成遺漏。
在HIV感染的早期，機體免疫力尚正常，由於激活多克隆B細胞使反應性增強，梅毒非特異性抗體滴度往往增高，甚至出現假陽性反應。
在HIV感染的晚期，由於機體免疫力已明顯降低，梅毒患者的非特異性抗體可呈陰性，即假陰性。
多數合并HIV感染的梅毒患者，發生了急性腦膜炎，顱神經異常及腦血管意外。
無論是梅毒患者感染HIV，還是HIV感染者發生梅毒，都會加重病情，增加梅毒治療難度，因此，梅毒患者或HIV感染者都應採取有效的保護措施，避免合并感染。
艾滋病與梅毒在傳播途徑、預防措施、及檢測方法上均有相似之處，積極預防、早期發現、積極治療梅毒有助於預防HIV的傳播。對門診梅毒血清檢測患者同時進行HIV初篩檢測有利於HIV感染的早期診斷、是預防HIV傳播的重要策略。
當對混合感染的 HIV/AIDS 患者制定治療策略時，對梅毒的有效治療和控制仍放在中心的和優先的位置。原則上，結核一經診斷，即應進行抗梅治療，抗逆轉錄病毒治療延至抗梅治療完成後再進行。
要求禁止房事，發生性接觸時必須使用避孕套。患病期間注意營養，增強免疫力。