原發性生長激素缺乏症多見於男孩,患兒出生時身高體重正常,數周后出現生長發育遲緩,2-3歲後逐漸明顯,其外觀明顯小於實際年齡,但身體各部位比例尚勻稱,智能發育亦正常。身高低於同年齡正常兒童30%以上。隨年齡增長可出現第二性徵缺乏和性器官發育不良。繼發性生長激素缺乏症可發生於任何年齡,除有上述癥狀外,尚有原發病的種種癥狀和體征。本病一旦確診,應儘早使用生長激素替代治療,開始治療年齡愈小,效果愈好。目前已廣泛使用的有國產基因重組人生長激素。 

發病原因

因垂體前葉分泌的生長激素不足而導致兒童生長發育障礙,身材矮小者稱為生長激素缺乏症。   

生長激素缺乏症疾病描述

生長激素缺乏症(GHD)是由於垂體前葉合成和分泌生長激素(GH)部分或完全缺乏,或由於結構異常、受體缺陷等所致的生長發育障礙性疾病,其身高處在同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第三百分位數以下或低於兩個標準差,符合矮身材標準,發生率約為20/10萬—25/10萬。  

生長激素缺乏症癥狀體征

特發性生長激素缺乏症多見於男孩,男:女=3:1,患兒出生時升高和體重均正常,1歲以後出現生長速度減慢,生長落後比體重低更為嚴重,升高低於同年齡、從性別正常健康兒童生長曲線第三百分位數以下(或低於兩個標準差),身高年增長速度小於4cm,智能發育正常。患兒頭顱圓形,面容幼稚,臉圓胖、皮膚細膩,頭髮纖細,下頜和頦部發育不良,牙齒萌出延遲且排列不整齊,患兒雖生長落後,但身體各部比例勻稱,與其實際年齡相符。多數青春期發育延遲。

一部分生長激素缺乏患兒同時伴有一種或多種其他垂體激素缺乏,這類患兒除生長遲緩外,尚有其他伴隨癥狀:伴有促腎上腺皮質激素(ACTH)缺乏者容易發生低血糖,伴促甲狀腺激素(TSH)缺乏者可有食欲不振、不愛活動等輕度甲狀腺功能不足的癥狀,伴有促性腺激素缺乏者性腺發育不全,出現小陰莖(即拉直的陰莖長度小於2.5cm),到青春期仍無性器官和第二性徵發育等。

器質性生長激素缺乏症可發生於任何年齡,其中由圍生期異常情況導致者,常伴有尿崩症狀。值得警惕的是顱內腫瘤則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內壓增高和視神經受壓迫的癥狀和體征。  

生長激素缺乏症疾病病因

生長激素缺乏症是由於人生長激素(hGH)分泌不足其原因如下:  

1、特發性(原發性)

這類患兒下丘腦、垂體無明顯病灶,但GH分泌功能不足其原因不明。其中因神經遞質—神經激素功能途徑的缺陷,導致GHRG分泌不足而致的身材矮小者稱為生長激素神經分泌功能障礙(GHND)由於下丘腦功能缺陷所造成的GHD遠較垂體功能不足導致者為多。

約有5%左右的GHD患兒由遺傳因素造成,稱為遺傳性生長激素缺乏(HGHD),人生長激素基因簇是由編碼基因GH1(GH—N)和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因組成的長約55Kbp的DNA鏈,由於GH1基因缺乏的稱為單純性生長激素缺乏症(IGHD)而由垂體Pit—1轉錄因子缺陷所致者,臨床上表現為多種垂體激素缺乏,稱為聯合垂體激素缺乏症(CPHD),IGHD按遺傳方式分為Ⅰ(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ(X連鎖)三型,此外,還有少數矮身材兒童是由於GH分子結構異常,GH受體缺陷(Laron綜合征)或IGF受體缺陷(非洲Pygmy人)所致,臨床癥狀與GHD相似,但呈現GH無抵抗或IGF—1抵抗,血清GH水平不降低或反而增高,是較罕見的遺傳性疾病。  

2、器質性(獲得性)

繼發於下丘腦、垂體或其他顱內腫瘤、感染、細胞浸潤、放射性損傷和頭顱創傷等,其中產傷是國內GHD的最主要的病因,此外,垂體的發育異常,如不發育、發育不良或空蝶鞍、其中有些伴遊有關視中隔發育不全,唇裂,齶裂等畸形,均可引起生長激素合成和分泌障礙。  

3、暫時性

體質性青春期生長延遲、社會心理性生長抑制、原發性甲狀腺功能減退等均可造成暫時性GH分泌功能低下,在外界不良因素消除或原發疾病治療後即可恢復正常。  

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生長激素缺乏症診斷檢查

▲實驗室檢查

1、生長激素刺激實驗

生長激素缺乏症的診斷依靠GH測定,正常人血清GH值很低,且呈脈衝式分泌,受各種因素影響,故隨意取血測血GH對診斷沒有意義,但若任意血GH水平明顯高於正常(>10μg/L),可排除GHD。因此,懷疑GHD兒童必須作出GH刺激試驗,以判斷垂體分泌GH的功能。

生理試驗系篩查試驗、藥物試驗為確診試驗。一般認為在試驗過程中,GH的峰值<10μg/L,即為分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L,為GH無完全缺乏。GH峰值5-10μg/L,為GH部分缺乏。由於各種GH刺激試驗均存在一定局限性,必須兩種以上藥物刺激試驗結果都不正常時,才可確診為GHD。一般多選擇胰島素加可樂定或左旋多巴試驗。對於年齡較小的兒童,尤其空腹時有低血糖症狀者給胰島素要特別小心,因其易引起低血糖驚厥等嚴重反應。此外,若需區別病變部位是在下丘腦還是在垂體,須作GHRH刺激試驗。

2、血GH的24H分泌譜測定

正常人生長激素峰值與基值差別很大,24h的H分泌量才能比較正確反映體內GH分泌情況,尤其是對GHND患兒,其GH分泌能藥物刺激試驗可為正常,但其24h分泌量則不足,夜晚睡眠時的GH峰值亦低,但該方案煩瑣、抽血次數多,不意為病人接受。

3、胰核樣生長因子(IGF-1)的測定

IGF—1主要以蛋白結合的形式(IGF-BPs)存在於血循環中,其中以IGF-BP3為主(95%以上),IGF-BP3有運送和調節IGF-1的共冷,其合成也受GH-IGF軸的調控,因此IGF-1和IGF-BP3都是檢測該軸功能的指標,兩者分泌模式與GH不同,呈非脈衝式分泌,故甚為穩定,其濃度在5歲以下小兒甚低,且隨年齡及發育表現較大,青春期達高峰,女童比男童早兩年達高峰,目前一般可作為5歲到青春發育期前兒童GHD篩查檢測,該指標有一定的局限性,還受營養狀態,性發育成都和甲狀腺功能狀況等因素的影響,判斷結果時應注意。

4、其他輔助檢查

(1)X線檢查:常用右手腕掌指骨片評定骨齡。GHD患兒骨齡落後於實際年齡2歲或2歲以上。

(2)CT或MRI檢查:已確診為GHD的患兒童,根據需要選擇頭顱CT或MRI檢查,以了解下丘腦-垂體有器質性病變,尤其對腫瘤有重要意義。

5、其它內分泌檢查

GHD一旦確立,必須檢查下丘腦—垂體軸的其他功能,根據臨床表現可選擇測定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素(TRI)刺激試驗和促黃體生成速釋放激素(LHRH)此外試驗以判斷下丘腦—垂體、甲狀腺軸和性腺軸的功能。

▲主要診斷依據

①身材矮小,身高落後於同年齡、同性別正常兒童第三百分位數以下,

②生長緩慢,生長速度<4cm/年,

③骨齡落後於實際年齡2年以上,

④GH刺激試驗示GH部分或完全缺乏,

⑤智能正常,與年齡相稱,⑥排除其他疾病影響。  

生長激素缺乏症治療方案

1、生長激素

基因重組人生長激素(rhGH)替代治療已經被廣泛應用,目前大都採用0.1U/kg,每日臨睡前皮下注射一次,每周6-7次的方案。治療應持骨骺癒合為止。治療時年齡越小,效果越好,以第一年效果最好,年增長可達10cm以上,以後生長速度逐漸下降,在用rhGH治療過程中可出現甲狀腺速缺乏,故須監測甲狀腺功能,若有缺乏適當加用甲狀腺素同時治療。

應用rhGH治療副作用較少,主要有:①注射局部紅腫、與rhGH物質基純度不夠以及個體反應有關,停葯後可消失,②少數注射後數月會產生抗體,但對促生長療效無顯著影響,③較少見的副作用有暫時性視乳頭水腫、顱內高壓等,④此外研究發現有增加股骨頭骺部滑出和壞死的發生率,但危險性相當低。

惡性腫瘤或有潛在腫瘤惡變者,嚴重糖尿病患者禁用rhGH。

2、促生長激素釋放激素(GHRH)

目前已知很多GH缺乏屬下丘腦性,故應用GHRH可奏效對GHND有較好療效,但對垂體性GH缺乏者無效。一般每天用量8~30μg/kg,每天分早晚1次皮下注射或24h皮下微泵連續注射。

3、口服性激素

蛋白同化類固醇激素有:①氟羥甲睾酮,每天2.5mg/m2;②氧甲氫龍,每天01—0.25mg/kg,③吡唑甲氫龍,每日mg/mg,均為雄激素的衍生物,其合成代謝作用強,雄激素的作用弱,有加速骨骼成熟和發生男性化的副作用,故應嚴密觀察骨骼的發育,苯丙酸諾龍目前已較少應用。

同時伴有性腺軸功能障礙的GHD患兒骨齡達12歲時可開始用性激素治療,男性可注射長效庚酸睾酮25mg,每月一次,每3月增加25mg,直至每月mg;女性可用炔雌醇1~2μg/日,或妊馬雌酮自每日mg起?酌情逐漸增加,同時需監測骨齡。  

生長激素缺乏症建議提示

體育鍛煉可加強機體新陳代謝過程,加速血液循環,促進生長激素分泌,加快骨組織生長,從而有益於人體長高。鼓勵孩子蹦蹦跳跳是促進長身體的積極因素,能使身高的生理效應得到最大限度發揮。

晚飯吃得過多,吃的食物不易消化,孩子胃裡不舒服,睡眠就會受到影響。如果晚飯吃得過少,孩子就可能因飢餓而不能入睡,也可能渴了想喝水。  

原發性生長激素缺乏症的特徵

原發性生長激素缺乏症中有少部分具有遺傳性,可為常染色體隱性、顯性遺傳或性聯隱性遺傳,家族成員中數人患病。

臨床表現

(1)出生時身高體重正常,3-6個月後出現生長速率減慢,每年小於4厘米,2-3歲時身高明顯低於同齡兒童。

(2)勻稱性矮小

(3)面容幼稚、皮下脂肪豐滿,聲音尖細。

(4)骨齡延遲2歲以上。

(5)青春發育遲緩

(6)智力正常

(7)生長激素激發實驗:生長激素峰值〈5ng/ml為完全性生長激素缺乏,5-10ng/ml為不完全性生長激素缺乏。

(8)生長介質IGFBP3低於正常。

(9)頭顱蝶鞍X線光片可發現蝶鞍容積小,頭顱MRI可顯示垂體縮小,垂體後葉移位、消失及垂體柄消失等。

(10)如伴有甲狀腺激素分泌不足或腎上腺皮脂激素分泌不足,可出現相應的臨床表現。

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