路易體痴呆(dementia with Lewy bodies,DLB)由Okazak等(1961)首先描述,是一組在臨床和病理表現上重疊於帕金森病與Alzheimer病之間,以波動性認知功能障礙、視幻覺和帕金森病綜合征為臨床特點,以路易體(Lewy body)為病理特徵的神經變性疾病。

路易體痴呆的病因

(一)發病原因

病因迄今不明,研究發現神經系統α-突觸核蛋白(α-synuclein)為Lewy體結構的主要成分,部分DLB及家族性帕金森病患者存在α-突觸核蛋白基因突變,使α-突觸核蛋白由可溶性轉變為不溶性,發生異常聚集,推測α-突觸核蛋白基因突變可能與DLB及PD的發病有關。DLB很少有家族遺傳傾向,但日本曾報道過家族性DLB患者。儘管有報告表明部分DLB患者與AD患者均有Apo Eε4等位基因增加,但確切的遺傳機制有待研究。

(二)發病機制

發病機制尚不清楚,實驗證實,DLB患者膽碱能及單胺類神經遞質系統均有損傷,大腦皮質、前腦Meynert核和尾狀核等部位乙醯膽碱轉移酶(ChAT)水平顯著下降,基底核部位多巴胺及代謝產物高香草酸(HVA)濃度減少,多巴胺受體異常,殼核5-HT及去甲腎上腺素濃度顯著減低,上述神經遞質系統損害與DLB患者認知功能下降及錐體外系運動障礙等有關。

1.大腦皮質及腦幹彌散分布的Lewy體及相關軸索改變是本病的主要病理組織學特徵,伴發病變包括老年斑、神經元纖維纏結、海綿狀空泡樣變性及黑質、藍斑和Meynert核區域性神經元脫失。Lewy體由Lewy (1912)首先描述,典型Lewy體見於腦幹黑質及藍斑核,也分布於迷走神經背核、Meyrnert基底核和下丘腦核等單胺神經元,分布在大腦皮質的Lewy體無明顯緻密顆粒核心,核心周圍纖維排列不規則,稱為蒼白體(pale body),可能是Lewy體的前身;皮質Lewy體主要分布在邊緣系統、顳葉杏仁核及旁海馬區、扣帶回等。常規HE染色Lewy體顯示直徑3~25μm的圓形或橢圓形,胞質內呈均勻嗜伊紅色,緻密顆粒雜亂排列構成1~10nm的核心。電鏡下可見中心部為嗜鋨顆粒混有螺旋管(helical tube)或雙螺旋絲(paired helical filaments),核心周圍包繞均勻疏鬆排列的纖維成分,呈淡染的暈圈(halo),可與相關抗體發生反應使Lewy體染色。突觸中Lewy體被稱為突觸內路易體(intra-neuritic Lewy body),Lewy體多位於神經細胞漿內,亦可見於軸突內,是神經細胞外Lewy體(extracellular Lewy body),無典型暈圈,HE染色為淡染粉色,電鏡下可見由鬆散無規則排列的絲狀結構組成。免疫組化發現Lewy體含大量泛有素(ubiquitin)、α-突觸核蛋白、補體蛋白、微管和微絲蛋白(tubulin)等,但無tau蛋白和類澱粉蛋白。在所有的Lewy體相關痴呆中大腦皮質萎縮不明顯,可見輕度額葉萎縮;Alzheimer病路易體型可見較明顯的顳葉中部萎縮,並有較多的類澱粉老年斑和神經元纖維纏結。其他路易體痴呆病人可見中腦黑質色素細胞丟失,無老年斑和神經元纖維纏結,tau蛋白抗體染色有助於區別這兩類不同的病理改變。

免疫組化研究提示,Lewy體對晶狀蛋白(crystallin)、泛素及α-突觸核蛋白標記呈陽性反應,HE染色Lewy體色淡而不易顯示時,用泛素免疫組化染色可以清晰地顯示良好。常規免疫組化染色在Lewy體尚未發現tau蛋白,可用tau蛋白免疫組化染色區別Lewy體與神經元內tau蛋白染色陽性的小球形神經元纖維纏結。路易體相關軸索改變(Lewis-related-neurites,LRN)是神經絲變性,HE染色一般很難觀察到LRN,但泛素染色可以清晰顯示,LRN多見於海馬、杏仁核、Meynert核及迷走神經背核等。路易體痴呆患者腦內也可有不同程度的AD病理改變,如老年斑、神經元纖維纏結、神經細胞脫失及海綿狀變性等。

2.目前路易體痴呆的病理組織學分型有兩種方法

(1)根據Lewy體的分布可分為腦幹型、過渡型(transitional type)及彌散型。①腦幹型:Lewy體主要局限於腦幹,相當於Parkinson病;②彌散型:Lewy體廣泛累及大腦皮質,日本學者強調光鏡下觀察前額葉、扣帶回、顳葉及島葉等部位,在100倍視野內發現5個以上Lewy體方可診斷此型;③過渡型:在100倍視野內Lewy體不足5個,但歐美學者對此條件掌握較靈活。

(2)根據合并AD病理改變分為普通型及純粹型。①普通型:病變除大量Lewy體外,尚合并老年斑、神經元纖維纏結等,皮質萎縮及神經元脫失不嚴重;②純粹型:僅有Lewy體不伴AD樣改變。臨床及病理對照研究表明,約75%的普通型DLB患者以記憶障礙、精神癥狀起病,隨之痴呆進行性加重,其餘25%的患者以帕金森綜合征或Shy-Drager綜合征起病;純粹型DLB的起病年齡較輕,早期有明顯的帕金森綜合征表現,隨後出現痴呆。

路易體痴呆的癥狀

1.路易體痴呆多於老年期發病,僅少數為中青年患者,緩慢進展。臨床主要表現為進行性痴呆、錐體外系運動障礙及精神障礙等三組癥狀。主要表現以痴呆為主,帕金森病癥狀較輕,少數病例相反,癥狀可有波動。

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2.認知功能障礙 DLB患者的認知功能全面減退,與AD均屬皮質性痴呆,有類似之處,常以記憶力減退、定向力缺失起病,但早期記憶障礙較輕,有波動性,亦可出現失語、失用及失認。部分病人有皮質下痴呆特點,如注意力不集中、警覺性減退及語言欠流利等。在痴呆進展中出現視空間能力缺失,有額葉釋放癥狀如強握及摸索反射。認知功能障礙可有波動,在數周內甚至1天內可有較大變化,異常與正常狀態交替出現,表現時輕時重或無規律。

3.錐體外系運動障礙 DLB患者多出現帕金森綜合征表現,如肌強直、動作減少和運動遲緩等,震顫少見。錐體外系癥狀可與認知障礙同時發生,亦可先後出現。兩組癥狀在1年內相繼出現有診斷意義,一般對左旋多巴治療反應差。因DLB與AD均系隱襲起病,緩慢進展,確切的起病時間難以估計,應全面分析病史及癥狀、體征,不可簡單地囿於某一時間段。DLB患者還可出現肌陣攣、自主神經功能紊亂、肌張力障礙、吞咽障礙和睡眠障礙等,如經常跌倒、暈厥,甚至短暫性意識喪失。

4.精神癥狀 常出現精神癥狀,特點是80%的病人可有視幻覺,內容生動、完整,常為安靜的人、物體和動物的具體圖像,患者可繪聲繪色地描述所見景物,並堅信不移,可有妄想、譫妄、躁動等精神異常,呈明顯波動性。對神經安定劑及抗精神病葯非常敏感是DLB區別於其他類型痴呆的特點,但易出現副作用或原有錐體外系運動障礙加重,認知功能下降,甚至嗜睡、昏迷等。有報道嚴重的藥物副作用可使DLB的死亡率增加3倍,副作用與性別、年齡、疾病程度、藥物種類和劑量無關。1例DLB患者服用常規劑量安定助眠出現昏迷。

有波動性認知功能障礙、視幻覺和帕金森綜合征的病人,應考慮DLB的可能。國際上使用較多的診斷標準是:

1.DLB臨床診斷必備條件是進行性認知功能減退,影響社會及工作能力。疾病早期雖無明顯的記憶障礙,隨病情進展可加重,存在明顯的注意力障礙、額葉皮質下功能及視空間能力缺損。

2.具備下列癥狀3項中2項可擬診臨床可能(clinical probable)DLB,具備1項為臨床可疑(clinical possible)DLB ①波動性認知功能障礙,伴不同程度的注意力及警覺障礙;②反覆發作的內容具體、形象的視幻覺;③同時或之後發生帕金森綜合征運動障礙。

3.支持DLB診斷條件 ①反覆跌倒;②暈厥;③短暫性意識喪失;④對神經安定劑敏感;⑤各種形式的譫妄及其他形式的幻覺。

4.不支持DLB診斷條件 ①提示卒中的神經系統局灶體征及神經影像學證據;②臨床癥狀可由明確的內科或神經系統其他疾病解釋。

路易體痴呆的診斷

路易體痴呆的檢查化驗

測定腦脊液、血清中Apo E多態性、Tau蛋白定量、β澱粉樣蛋白片段,有診斷與鑒別意義。

1.CT及MRI檢查無特徵性改變,部分病例可見瀰漫性腦萎縮或局灶性額葉萎縮,程度較輕。MRI冠狀掃描有助於DLB與AD的鑒別,AD可有顳葉內側萎縮,DLB不明顯。

2.18F-dopa PET檢查可發現黑質和紋狀體多巴胺攝取減少,PET顯示顳-頂-枕皮質葡萄糖代謝率降低,較AD嚴重,可能與DLB視空間障礙、視幻覺等有關。AD主要是顳葉和扣帶回葡萄糖代謝率降低。

3.早期腦電圖多為正常,少數表現為背景波幅降低,可見2~4Hz周期性放電,基本節律慢化,較多病人可見顳葉區α波減少和短暫性慢波,可出現短暫額、顳葉暴發活動。睡眠EEG出現快速眼動期異常,對診斷有一定參考價值。

路易體痴呆的鑒別診斷

1.Alzheimer病(AD) 主要表現為進行性認知功能減退,常因遺忘、虛構使幻覺描繪含糊不清,精神行為異常,中晚期病人可有錐體外系癥狀,不易與DLB區分。DLB認知障礙表現為波動性,視幻覺內容具體、生動,患者可形象描述和深信不移;有明顯視覺受損,錐體外系表現較早出現,CT及MRI顯示瀰漫性皮質萎縮。

2.帕金森病(PD) 部分PD患者晚期可出現痴呆,藥物治療中可產生視幻覺,臨床酷似DLB,但PD患者的痴呆癥狀多在發病數年後出現,以皮質下痴呆為特點,運動障礙突出,用左旋多巴癥狀消失。DLB患者早期有波動性認知障礙,運動障礙表現為強直、少動,很少出現典型的靜止性震顫;對左旋多巴的治療反應通常較差。

3.血管性痴呆 常有明確的卒中史及神經系統局灶體征,病情呈階梯性進展,神經影像學清晰提示梗死性或出血性病灶,易與DLB鑒別。

4.克-雅病(CJD) 以痴呆及錐體外系受損為特徵,病情進展較快,錐體外系體征多樣,可有肌陣攣及癲癇發作,典型腦電圖改變有助於診斷。

5.進行性核上性麻痹(PSP) 出現眼球運動障礙前PSP與DLB較難鑒別,PSP痴呆為皮質下痴呆,癥狀無波動性,視幻覺少見。

路易體痴呆的併發症

可伴有自主神經功能紊亂的癥狀及抑鬱、性慾減退、睡眠障礙、納差、周身乏力疼痛等。

路易體痴呆的預防和治療方法

尚無有效的預防方法,對症處理是臨床醫療護理的重要內容。早期診斷、早期治療,則或會減緩痴呆不可逆進程。

路易體痴呆的西醫治療

(一)治療

目前DLB尚無有效療法,治療原則與AD類似,下述藥物可改善某些癥狀。

1.膽碱酯酶抑制劑 如多奈哌齊(安理申)、利凡斯的明(艾斯能)等可改善皮質認知功能及行為障礙,亦可用神經細胞活化劑及改善腦循環的藥物等。

2.多巴胺類如左旋多巴/苄絲肼(美多巴)、左旋多巴/卡比多巴(帕金寧),以及多巴胺受體激動葯如培高利特(pergolide)等可改善帕金森綜合征癥狀,帕金森綜合征的對症治療中易使譫妄和幻覺加重,應從小劑量起始,慎重加量。

3.抑鬱可用選擇性5-HT再攝取抑制劑如西酞普蘭、氟西汀等,視幻覺用新型抗精神病葯如利培酮(利哌酮)、奧氮平(olanzapine)效果很好;DLB患者對神經安定劑和抗精神病葯敏感,須慎用。

(二)預後

病人預後較差,病程5~10年,多死於併發症。

參看

  • 神經內科疾病

路易體痴呆819


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