家族性嗅神經-性發育不全綜合征(familial olfactory-sexual aplasia syndrome)即嗅神經-性發育不全綜合征(anosmia eunuchoidism),又稱Kallmann綜合征、失嗅類無睾綜合征、嗅覺生殖器發育障礙綜合征等。是一種先天性促性腺激素缺乏引起性腺發育不全,伴嗅覺缺失或減退的遺傳性疾病。
由Kallmann於1944年首先報告故亦稱為Kallmann綜合症。多見於男性。
(一)發病原因
本病徵系先天性遺傳性疾病。男女都可得這種病,但患病幾率極少且男性多於女性。男性發病率在1/10000左右,女性發病率在1/50000左右。
已知有兩個基因與此症相關,X染色體上的KAL-1 gene是導致此症的缺陷基因,現已知位於 X染色體短臂22.3的位置上,約有 11-14%的患者可偵測到有KAL 基因突變;另一個突變基因為FGFR1 gene是以體染色體體顯性遺傳模式呈現,稱之為KAL-2 gene。另有許多其他的基因正在探究中。
(二)發病機制
人類胚胎髮育的過程中,鼻腔內的嗅神經將嗅覺傳遞到下丘腦及腦的其他部位。嗅神經在胚胎髮育的第25天左右完成。發生於鼻腔內的GnRH細胞在胚胎髮育的過程中沿著嗅神經上行到下丘腦,停止於下丘腦的弓形核。在那裡GnRH神經原分泌GnRH(促性腺激素釋放激素),刺激垂體分泌LH(促黃體生成激素)和FSH(卵泡刺激素)。後二者刺激性腺產生睾酮(女性為雌激素)和精子(女性為卵子)生成。當嗅神經發育不全或不能到達下丘腦時,GnRH神經原也就不能到達下丘腦,從而不能在正常的部位分泌GnRH。因此影響了生殖生理功能並與嗅覺失靈並存。
也可為X-性連鎖隱性遺傳(X-Linked recessive inheritance)或為男性-限常染色體顯性遺傳(male-limited autosomal dominant inheritance)。女性可能是基因攜帶者。家族中可有多人發病,亦可有其他男性性功能正常而嗅覺缺失或失靈者,家族中的女性性功能正常但可有嗅覺失靈者。有人認為患者促性腺激素缺乏可能為先天性下丘腦垂體功能缺陷。這種選擇性促性腺激素分泌不足,致性幼稚症,伴嗅球發育不全致嗅覺缺失或失靈。
主要發生於男性。男女發病比約5:1。男性表現為小陰莖或隱睾,女性則為乳房不發育,男女都伴有不同程度的嗅覺障礙。在早期,患者往往不會注意到兩者之間的關係,只是在進行性功能障礙或不育症治療時才被醫生所發現。
男性主要表現為:睾丸發育不全,曲細精管呈未成熟型,性成熟障礙,青春期第二性徵不出現,睾丸小,陰莖如幼童,腋毛及陰毛缺如、稀疏或呈女性型分布,往往缺乏男孩氣質,先天性嗅覺減退或者缺失,先天性異常如隱睾、唇裂、先天性腎異常、色盲等。國內報告1例患者至23歲時,雙側睾丸僅0.5cm×0.7cm,陰莖長2.5cm。
女性主要表現為:第二性徵發育欠佳,乳頭不發育,子宮、陰道發育不良,無正常發育或發育不好的卵泡,閉經、無排卵,不能受孕。先天性嗅覺減退或者缺失,也可伴發唇裂、先天性腎異常、神經性耳聾等異常。
先天性嗅覺缺失或失靈表現為對食醋、香水、氨水等芳香揮發性物質無嗅覺或嗅覺十分遲鈍。本病徵垂體分泌其他促激素的功能均在正常範圍,故無甲狀腺、腎上腺等功能異常的表現。
根據臨床嗅覺缺失和性幼稚即可診斷。病理檢查可見鼻黏膜嗅神經細胞發育不全,以及睾丸活檢或是婦科檢查有助於診斷。
可有性功能正常而嗅覺缺失或失靈者。
血清生殖激素檢測:血漿睾酮、血促卵泡成熟激素、尿促卵泡成熟激素(FSH)低值甚或測不出。血促黃體生成激素釋放激素(LH-RH)興奮試驗可無反應。
睾丸活檢:可見間質細胞數目減少或完全缺乏,細精管內缺乏精子形成。
腦電圖:可見異常波形。
組織病理檢查:部分患者檢查可發現大腦嗅葉缺損或發育不全,從臨床及病理材料中均未能發現下丘腦、垂體有明確的器質性病損。
B超檢查:可發現性腺(睾丸或卵巢)和子宮發育不良、隱睾等。腹部B超檢查肝、膽、胰、腎發育情況。
磁共振顯像:發現該病患者特別是嗅覺減退的患者,大腦嗅回發育不全,嗅球和嗅束缺失。
其他檢查:遺傳學檢查,精液理化分析,精液細胞學檢測,甲狀腺功能(TT3、FT4、TT4、FT4、TSH)、游離皮質醇測定,GnRH興奮試驗檢測及LH脈衝分析、左旋多巴及胰島素低血糖興奮試驗、骨齡測定等。
與其他性幼稚性疾病鑒別,本症伴有嗅覺的缺失和性染色體正常有助診斷。
性幼稚病又叫做性發育不全,性器官的正常發育受丘腦一垂體-性腺內分泌軸的激素調節。若上述內分泌器官出現病變,相應激素的分泌顯著減少、或缺乏,可導致性器官發育不全。性幼稚症患者均無第二性徵、生殖器呈幼稚狀態。由於原發病變的部位不同,缺乏的激素種類不同,則對全身發育的影響也不同,如垂體病變而致生長激素缺乏,患者表現為侏儒症;如男性患者單純雄激素缺乏,則使長骨骺延遲融合,身高超常、下身長度大於上身長度,故站立時高而坐位時矮。女性患者由雌激素缺乏,主要臨床表現為原發性閉經。
合并有色盲、神經性耳聾、視網膜色素變性、唇齶裂、魚鱗癬、癲癇及智力不全等。
合并有兔唇、唇齶裂
單側腎臟發育不全、智能障礙及二眼眼距過小等。
在某些情況下,這種疾病對心理影響可能大於任何身體癥狀。社會恥辱感會伴隨患者身心發展,可能會導致一些病人長期自閉,難以適體應社會群(無論在身體上和情感)。
預防患兒的出生:
進行遺傳諮詢:
對於有家族病史的:要遺傳諮詢可以幫助患病成人進行選擇性生育。
婚前體檢:在預防出生缺陷中起到積極的作用,作用大小取決於檢查項目和內容,主要包括詢問疾病家族史、個人既往病史等,做好遺傳病諮詢工作。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查,包括定期的超聲檢查、血清學篩查,進行染色體檢查。
產前檢查:在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查,包括定期的超聲檢查、血清學篩查等,還要進行染色體檢查。
已經患病的病人:
伴有嗅覺問題的患者需要注意:建議配備氣體探測器預防家庭內煤氣泄漏,食品和飲料特別注意保質期。
(一)治療
此症若能及早確診並接受治療,補充生長激素與荷爾蒙,有助於身高與性器發育。在男性方面可給於男性荷爾蒙補充來維持第二性徵,使用濾泡刺激素來促進精子形成,血睾酮濃度可升至正常值。女性患者無月經,子宮也比一般正常人較小,屬於較棘手的不孕症,在女性方面可給予女性荷爾蒙補充維持第二性徵與引導月經產生,合并使用濾泡刺激素來促進卵子形成及子宮發育。嗅覺缺失或失靈無特殊治療。有些患者也需另外接受骨質疏鬆的藥物治療。
傳統上一般應用HCG和睾酮替代療法。隨著人們對GnRH結構的了解,用人工合成的 GnRH來直接治療下丘腦性性腺功能低下症的願望變成了現實。經治療,一些患者不僅臨床證狀改善,第二性徵出現了,而且性慾增加,陰莖能勃起,甚至射精;部分病人的精液中查到了活動的精子,給患者帶來了生育的希望。
(二)預後
性發育不良的治療是有時效性的,理想的治療時間一般在青春期結束前。若過了一定的年齡段後,會降低治療的效果。本病徵除生活質量較差外,對生命尚無影響。
對於未接受任何治療的患者而言,骨質疏鬆症(osteoporosis)是造成健康最大的風險。因此建議應每2年定期接受骨密度檢測(bone density scan),已接受荷爾蒙治療的患者也應接受檢測為妥。
飲食主要是預防骨質疏鬆的併發症:
飲用鮮奶
一般來說,成年人一天應該喝400~500毫升,即兩袋牛奶;至少要喝250毫升左右,即1袋牛奶,最好是750毫升左右,但最多不宜超過1000毫升。
攝入蛋白質
從日常膳食中獲取蛋白質,對於骨骼的形成和全面健康都很重要。
建議多吃豆類和綠葉食物,如花椰菜、黃豆、蛋黃、小白菜、芹菜、芝麻醬、芥蘭、羽衣甘藍、芥菜、豆腐、蝦皮、甘薯等。
服用補鈣藥物,並注意保持飲食營養均衡
醫生建議,在保持合理膳食的前提下,每天可服用500~1200毫克補鈣藥物,服用劑量應根據實際情況,謹遵醫囑。
補充鋅、銅、鎂
鋅的日需求量為10~15毫克;銅和鎂的日需求量都是2毫克。過量的鋅會阻礙人體對銅的吸收,因此一定要注意保持攝入量的平衡。
維生素K
維生素K的日需求量為80微克。只需保持合理的日常膳食,人體便能輕易地獲取到足夠的維生素K。水果、綠葉蔬菜、塊根類蔬菜、種子和乳製品都是維生素K的最佳食物來源。
攝入微量的硼
只要多吃些水果和蔬菜即可,如吃1個大蘋果,便能獲取0.5毫克硼,滿足人體對硼的需求。
膳食中也有很多因素會對骨骼健康產生不良影響,引起骨質疏鬆。
少喝咖啡
少喝可樂
少吃鹽
少喝酒
少服用含鋁的抗酸劑作為補鈣藥物。
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