妊娠合并惡性淋巴瘤在臨床上不常見,但危及到母親、胎兒的生命安全,故令人十分擔心。妊娠期合并淋巴瘤多見於霍奇金淋巴瘤,主要表現為淋巴結腫大、發熱、貧血、消瘦。確診依靠病理診斷。
(一)發病原因
已證明,很多動物如雞、小鼠、貓和牛的惡性淋巴瘤可由病毒引起。在人類,雖然多年來人們考慮到淋巴瘤的某些臨床表現如發熱、多汗、白細胞增高等在許多方面很像感染,直到近年才證明部分淋巴瘤確為病毒所引起。
有關淋巴瘤的病因研究大多是從高發區或高發人群開始的。
1.病毒 人類淋巴瘤最早證實的是Burkitt淋巴瘤與EB病毒感染有關。在中非此病主要發生於3~12歲的兒童,與一定氣候條件有關,可占當地兒童腫瘤的半數以上,只有5%的患者年齡超過20歲。在世界其他地區雖然也有散發的病人,但均屬較罕見的病例。通過細胞生物學技術業已證明在Burkitt淋巴瘤98%的腫瘤中可找到EB病毒的基因組,但在散發的Burkitt淋巴瘤中則只有15%~20%含有EB病毒。流行區病人EB病毒的殼抗原抗體全部陽性,且滴度高。殼抗原陽性的兒童中發生此種腫瘤的風險為對照組的30倍。用EB病毒感染某些猿類,可引起與Burkitt淋巴瘤相似的惡性淋巴組織增生病變。因此,目前認為本病是非洲兒童在嬰幼兒期重度和持續EB病毒感染,免疫功能受到抑制,癌基因被激活,導致B淋巴細胞惡性增殖的後果。目前認為由蚊子傳染的瘧疾僅是一種輔助因素,瘧疾感染使淋巴網狀系統發生改變,對病毒的觸發癌變作用易感。B細胞的感染受T淋巴細胞控制,病毒的核蛋白質(如EBNA-2,EBNA-3)和膜蛋白(如LMP-1)可誘導B細胞增殖。
在HD患者中EB病毒感染也較常見,但二者之間的關係目前尚不清楚。EB病毒感染與鼻咽癌及傳染性單核細胞增多症相關。文獻中已有很多報道HD可與後者並存或發生於先前患過傳染性單核細胞增多症的病人。最近的研究通過PCR技術發現50%的R-S細胞表面有EB病毒的基因組成其殼RNA,在混合細胞型最為多見。因我國淋巴瘤與EB病毒的關係也很受重視。由於我國為EB病毒的高感染區,正常人群中EB病毒的感染率很高。
另一重要發現是成人T細胞淋巴瘤的病毒病因。早在1987年Gallo等從一例蕈樣黴菌病腫瘤組織中分離到C型RNA病毒,稱之為T細胞白血病淋巴瘤病毒(HTLV-1)。這是一種很特殊的反轉錄病毒,核心為單股的RNA,外有包膜。病毒有核心蛋白、包膜蛋白及酶蛋白(包括病毒的多聚酶和反轉錄酶)3種結構蛋白質。經Gall等證明與以後法國學者Montagnier分離的AIDS病毒近緣(人獲得性免疫缺損病毒,HIV)。至今,已在近10名T細胞淋巴瘤患者的腫瘤標本中分離到這種病毒(HTLV),認為是一種高度特異性的病毒。與此同時,日本學者根據對成人T細胞淋巴瘤的流行病學調查,發現高發於四國南部和九州,發病高峰在夏季,患者多從事農業、漁業與林業,並常有過去營養條件差容易受到熱帶病感染等因素,考慮很可能與病毒和(或)絲蟲病感染有關。他們也獨立地分離出RNA病毒,稱之為ATLV。經過研究ATLV與HTLV相同,也是成人T細胞淋巴瘤/白血病的致病因素。但通過大量血清學研究,我國的T細胞淋巴瘤與HTLV-1(或ATLV)並無肯定關係。迄今,我國僅有4例與HTLV-1(或ATLV)有關的病例報道。
病毒引起淋巴瘤的詳細機制尚不完全清楚。病毒的複製與一種逆活化因子(tax)的產生有關,後者誘導REL基因的表達,使細胞增殖。需要通過另一些因素使細胞惡性轉化。在高發區很多人感染了HTLV-1,但只有少數發生T細胞淋巴瘤。因而支持宿主因素包括遺傳因素可能具有一定重要地位。
2.免疫抑制 淋巴瘤的發生與免疫抑制密切相關。因器官移植需長期服藥抑制免疫機制的病人,淋巴瘤的發生率明顯高於一般人群,而且原發於結外的較多,有一組報告可高達69%。此外,中樞神經受侵也遠高(28%)於一般淋巴瘤病人(1%)。所用免疫抑製藥對淋巴瘤的發生也有影響。在應用環磷醯胺為主的方案中,淋巴瘤占原發癌的26%,且發生的較早。而應用硫唑嘌呤(依木蘭)類的則只佔11%。應用抗CD3單克隆抗體的病人,淋巴瘤占第2個原發癌的64%。另一個受到廣泛注意的事實是,很多原發性免疫缺損及獲得性免疫缺損(AIDS)患者也易發生淋巴瘤和其他腫瘤。尤其是同時伴有EB病毒感染的病人,淋巴瘤的發生率更高。
3.細菌感染 近年有報道胃幽門螺桿菌(Hp)不但可導致慢性胃炎、胃癌,也可引起胃淋巴瘤的高發。有的病人經抗生素治療後淋巴瘤可縮小。美國有些權威組織如NC-CN近年所制定的治療規範中,已經把抗生素治療定為黏膜相關淋巴瘤(MALT)的首選方法。這是應用抗生素治療腫瘤的第1個範例。
4.環境因素 美國早年曾報告中西部農民中由於使用殺蟲劑和農藥,淋巴瘤發病率高於正常人群數倍;美國海軍曾從事油漆輪船及曾接觸氟的退伍軍人中淋巴瘤發生率也高,但很難說明其機制。比較肯定的是原子彈受害者,曾接受1Gy以上輻射的廣島居民及曾因脊柱炎進行照射治療的病人,淋巴瘤的發生率均高於正常人群2倍。臨床上曾接受放射及化學治療的HD病人發生第2個原發癌的明顯增多,特別是大細胞淋巴瘤,且常侵犯消化道。
5.其他 某些先天性免疫缺陷病,如毛細血管擴張性共濟失調、Wiscott-Aldreich綜合征、Chediak-Hig綜合征等亦常並發惡性淋巴瘤。其他長期應用免疫抑製藥治療的所謂「免疫炎性(immunoinflammatory)」疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、Sj?gren綜合征(舍格倫綜合征)、免疫性溶血性貧血等亦可並發惡性淋巴瘤。14號染色體的長臂(q)易位,也與惡性淋巴瘤的發生有關。此外,早為人們所知的長期服用某些藥物(如苯妥英鈉、去氧麻黃素等)亦可誘發淋巴瘤。對惡性淋巴瘤的病因研究,顯示出多種因素與本病的發生有關,而其具體過程和詳細機制尚待進一步闡明。
(二)發病機制
1.非霍奇金淋巴瘤的發病機制 由於淋巴細胞的分化階段不同,因而在受侵的淋巴結或淋巴組織中可出現不同階段的瘤細胞。在同一病灶中,可有低分化的瘤細胞,也可有分化較為成熟的細胞。隨著病變的進展,惡性淋巴瘤的組織學類型可有轉變,如結節型可轉變為瀰漫型。
增生的腫瘤組織可呈單一細胞成分,但由於原始多能幹細胞可向不同的方向分化,有時細胞成分可是2種以上或多種多樣的。
近年來由於單克隆抗體和免疫組化的廣泛應用,已有可能辨別不同分化階段的T、B淋巴細胞。
發生於包膜下皮質胸腺細胞的腫瘤通常是T細胞急性淋巴細胞白血病和淋巴母細胞淋巴瘤。所有其他T細胞淋巴瘤都是來自比較成熟的T細胞,CD4陽性,其中包括成人T細胞淋巴瘤(ATL)、蕈樣黴菌病、Sezary綜合征、多數所謂的周圍性T細胞淋巴瘤(國際工作分類中的瀰漫大細胞、免疫母細胞和混合性淋巴瘤)及半數以上的T細胞慢性淋巴細胞白血病。有一些周圍T細胞淋巴瘤、近半數的T細胞慢性淋巴細胞白血病和一些Tγ淋巴增生性疾病,CD8陽性。
B細胞淋巴瘤的特異性抗體較少,但有表面免疫球蛋白表達。最早期的B細胞表面有CD10、CD19的表達,細胞內有終端轉移酶並有重鍵基因的重組。以後細胞表達CD20,細胞質內產生μ重鍵,κ輕鍵基因的重組、λ輕鍵基因的重組及終端轉移酶脫失。這些代表發展中的前B細胞階段。細胞丟失CD10的表達以後即成為不成熟的B細胞,表面有IgM表達。以後細胞表面表達CD21受體(C3b)膜上產生IgD和IgM。所有B細胞的發展階段都是在抗原刺激下發生的,同時免疫球蛋白基因在接受抗原刺激後被啟動而分泌。此後,細胞丟失CD21、CD20和表面免疫球蛋白,獲得漿細胞的標記物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。這是細胞濾泡中心B細胞的發展過程,發生惡性變後即成為淋巴細胞淋巴瘤。
濾泡中心B細胞的成熟和免疫球蛋白基因的啟動均受T輔助細胞調控,但也有一些不明的B淋巴細胞。套細胞區的B細胞似乎相對比較少受T細胞的影響,這些細胞CD5陽性,這是一全T細胞標記物,似乎也與免疫球蛋白無關。
多數急性淋巴細胞的白血病來源於前B細胞,Burkitt淋巴瘤及白血病來源於表面IgM陽性的不成熟B細胞,多數濾泡性和瀰漫性B細胞淋巴瘤來自成熟的或活化的B細胞。巨球蛋白血症(Waldenstrom綜合征)和多發性骨髓瘤則來自分化的終末階段,慢性淋巴細胞白血病表達CD5,瀰漫性中等分化淋巴瘤表達CD5及CD10,可能說明這些是來自套細胞區而不是濾泡中心的B細胞。
有些淋巴瘤的免疫分型及臨床表現還很混亂。瀰漫大細胞淋巴瘤可能最不均一,可來自B細胞、T細胞及組織細胞。所以,這些病人的預後不完全取決於臨床分期。成人T細胞淋巴瘤從免疫表型來說是來自成熟的T細胞,但臨床表現很兇險,像來自不成熟T細胞的淋巴母細胞淋巴瘤。這些,都有待進一步研究,特別是不同基因在其中的作用。
2.霍奇金淋巴瘤的發病機制 絕大多數經典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性細胞遺傳學異常,這種異常隨不同病例而不同,且克隆內異常也為異質性,提示染色體不穩定。許多病例顯示14q異常,類似B細胞性淋巴瘤,但很少發生t(14;18)的異常。2個研究組應用熒光原位雜交技術(伴或不伴熒光免疫分型),發現所有霍奇金淋巴瘤病例的RS細胞顯示克隆數值異常。早期報道中,約1/3的霍奇金淋巴瘤中發現Bcl-2重排,但其他實驗室未檢測到Bcl-2重排。而且,在高反應性組織中如反應性扁桃體中也發現Bcl-2重排。與EBV有關的轉化蛋白能夠上調培養細胞中的Bcl-2,這一證據進一步表明Bcl-2表達與霍奇金淋巴瘤之間的關係。Bcl-2過度表達的免疫組化研究得到的結論並不一致。但是,Bcl-2表達似乎與組織學、EBV( )或t(14;18)易位無關,Bcl-2表達的增強可能存在於背景細胞,並且對霍奇金淋巴瘤的發病不起重要作用。但一個研究組應用細胞遺傳學分析法,明確證實了腫瘤細胞存在Bcl-2重排,而不發生t(14;18)。最近,在霍奇金淋巴瘤中發現新的凋亡抑制因子Bcl-X(L),94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X(L)為陽性,且大多數RS細胞為高強度表達。在非霍奇金淋巴瘤中表達率低(<20%),但網狀中心淋巴瘤除外。故推測,Bcl-X(L)在RS中的異常表達對於凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的發病原因。未發現Bcl-X(L)與EBV表達存在相關性。經免疫組化分析,在CD30 的霍奇金和其他淋巴瘤中已檢測到P53抑癌基因表達。但是最近的研究發現,在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS細胞都無P53突變。
最近,Humboldt等報道,從HL病人淋巴結活檢樣本中,IκBα mRNA在HRS細胞中過度表達,並檢測到IκBα基因突變,產生C端截斷的蛋白質,推測此蛋白質不能抑制NF-κB-DNA結合活性,而防止HRS細胞凋亡,並引發增殖。因此與HL發病有關。
NLPHL的細胞遺傳學資料很少,而且細胞遺傳學異常的研究結果也不一致。Tilly等報道的大系列HL中,只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等報道了1例高二倍體NLPHL,6q-, 2l,及幾個未明確的標誌。研究發現,起源於NLPHL的DEV細胞系列具有下述核型異常:48,XXY,t(3;14)(3;22),t(3;7),del3,-2, 12, mar。分析HL的倍體情況,5例NLPHL中3例為非整倍體,未檢測到四倍體,而四倍體常見於經典HL。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中檢測到,應用免疫組化檢測Bcl-2蛋白表達,陽性病例數很少。據此推測,Bcl-2轉位可能對NLPHL發病不起重要作用。
腫瘤細胞的起源,長期以來一直認為,HL中不同組織學類型代表同一疾病的形態學變異,其中HRS細胞處於反應性背景中,而每一組織亞型均有特徵性細胞組成。在過去20年中,人們逐漸發現上述概念只是部分正確,如結節性淋巴細胞為主型HL與HL的其他類型不同,是不同的生物學疾病。
(1)經典HL中HRS的細胞起源:最早有關HRS表達Ig的免疫組化研究如1974年Garvin等及隨後Taylor等,他們的研究證實在HL活檢標本中可獲得HRS表達IgG的結果,表明HRS起源於產生Ig的B細胞,但是其他免疫組化研究顯示HRS起源於非淋巴系細胞。其後直到單克隆抗體技術的應用,發現了CD30分子。證明經典HL的HRS選擇性表達CD30,而正常個體只在一些活化的淋巴母細胞中表達。這一資料首次證明HRS為淋巴細胞起源。基因水平研究表明,HRS發生克隆性Ig基因重排,在Rajewsk系列中13例HL中檢測到12例,stein也報道25例中檢測到24例發生重排,證明95%的HLs為B細胞起源。序列分析證明,在重排的V區具有高負荷的體細胞突變。由於一些經典HLs的HRS細胞表達1或多個T細胞抗原以及40%的HL中的細胞系列具有T細胞表型和基因型,故推測剩餘的5%經典HL起源於轉化的T細胞。但由於在HRS細胞中還未檢測到重排的TCR基因,這一推測無法證實。最近的研究發現,經典HL起源於生髮中心B細胞而不是生髮中心後B細胞;B細胞系子代可發生2種獨立的轉化,一種形成HRS細胞,另一種形成NHL;產生HL的轉化完全改變了普通祖細胞的形態學和免疫表型(不表達CD20,CDl0,Bcl-6和IgM並下調突變機制,表達CD30和CD15)而轉化為NHL的細胞或多或少保留了B細胞系祖先的特徵。某一特定病例中的HRS細胞群體完全起源於單個轉化細胞,並克隆增殖。WHO(2001)分類中認為結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤起自生髮中心母細胞分化階段的B細胞,而經典型霍奇金淋巴瘤98%起自生髮中心分化階段中的成熟B細胞。
(2)NLPH中淋巴細胞和(或)組織細胞(H&L)的細胞起源:淋巴細胞為主型HL,是特徵性的腫瘤細胞[(淋巴細胞和(或)組織細胞(H&L))的亞型,與進行性轉化的生髮中心的巨大結節有關。免疫組化研究表明H&L細胞是B細胞系列。因為它們表達大量B細胞標誌包括CD19,CD20,CD22,CD79a和J鏈,且最近的分子學研究也提示:H&L細胞是轉化的中心母細胞。在主要的克隆群體中,免疫球蛋白重鏈持續發生體細胞高突變。在發達國家,EBV很少與H&L細胞有關聯,可能與本病發病無關。H&L細胞常被CD3 ,CD4 ,CD57 ,CD40,L-的T細胞圍繞,但此T細胞玫瑰花結的意義尚不清楚。NLPHL可能與大細胞淋巴瘤共同發生或轉為大B細胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中,B-DLCL和NLPHL在克隆上存在相關性。NLPHL也可具有與富組織細胞B細胞淋巴瘤(HRBCL)相似的結節或大塊區域,至少某些HRBCL病例起源於NLPHL。富T細胞B細胞淋巴瘤(TCRBCL)也可能存在上述情況。有關NLPHL細胞基因方面的資料很少,且各研究組所報道的細胞基因異常也不一致。
(3)細胞因子:霍奇金淋巴瘤的主要組織學特徵為:相當數量的膠原硬化、炎症細胞和惡性RS細胞。而RS細胞及背景細胞產生的細胞因子導致了各亞型上的區別。在這些細胞之間有複雜的旁分泌和自分泌作用。RS細胞和反應性細胞產生的各種細胞因子既影響RS細胞又影響周圍細胞環境。例如,轉化生長因子-β1,(TGF-β1)mRNA在結節型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒細胞中已被測到。儘管TGF-β1的作用決定於它與其他因子和靶細胞的相互作用,但它可以刺激纖維母細胞增生併產生膠原,可能對膠原的形成起著重要的作用,後者是結節型霍奇金淋巴瘤的特徵。對本病的發病起重要作用的另一細胞因子是IL-5。IL-5是嗜酸性粒細胞的生長因子,而嗜酸性粒細胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景細胞,在RS細胞中也發現了IL-5mRNA。此外,RS也分泌IL-1,IL-9,腫瘤壞死因子-α,粒細胞-巨嗜細胞克隆刺激因子和巨嗜細胞刺激因子。IL-6存在於l0%~60%的RS細胞中,它可誘導漿細胞增生並能促進淋巴細胞增生和成熟。霍奇金淋巴瘤的不同組織學特徵可能是RS和反應性背景細胞如T淋巴細胞、組織細胞和嗜酸性細胞分泌的多種細胞因子網路的結果。
淋巴瘤早期可無明顯全身癥狀,僅表現為淋巴結腫大,多為無痛性、進行性淋巴結腫大,淋巴結質硬,粘連融合一起,尤其是以表淺的頸部、腋下和腹股溝淋巴結腫大最為常見。疾病進展可出現畏寒、發熱、夜間盜汗、消瘦、乏力、厭食、瘙癢等癥狀。妊娠時由於腹部增大,正確觀察腹部情況困難,從而影響了對病情及分期的估計。
ML的臨床分期近30年來已趨向統一,原用1965年Rye會議制定的分期,於1971年Ann Arbor會議進行了修改,將其分為4期,並根據有無全身癥狀將每一期分為A、B2組。1989年在英國Cotswold對Ann Arbor分期作了進一步修訂。目前認為是比較簡單易行的分期方法。
1.Ann Arbor臨床分期(1971)
Ⅰ期:侵及1個淋巴結區(Ⅰ),或侵及1個單一的結外器官或部位(ⅠE)。
Ⅱ期:在橫膈的一側,侵及2個或更多的淋巴結區(Ⅱ)或外加局限侵犯1個結外器官或部位(ⅡE)。
Ⅲ期:受侵犯的淋巴結區在橫膈的兩側(Ⅲ)或外加局限侵犯1個結外器官或部位(ⅢE)或脾(Ⅲs)或二者(ⅢES)。
Ⅳ期:瀰漫性或播散性侵犯一個或更多的結外器官,同時伴有或不伴有淋巴結侵犯。
器官的侵犯統一分為:A.無癥狀。B.無原因的發熱>38℃,連續3天以上者,盜汗,6個月內無原因的體重下降10%者。
2.Cotswold分期(1989)
Ⅰ期:侵犯單個淋巴結區或侵犯1個淋巴組織(如脾臟、胸腺、韋氏環)。
Ⅱ期:侵及2個或2個以上的淋巴結區,均位於橫膈的一側(如縱隔為1個部位,一側的肺門淋巴結是1個部位),解剖部位的數目,應詳細標明,如寫為Ⅱ2Ⅲ期:淋巴結區或淋巴組織的侵犯涉及橫膈的兩側。
Ⅲ1:有或無脾門、腹腔或門脈區淋巴結受侵。
Ⅲ2:有主動脈旁、髂部、腸系膜淋巴結受侵。
Ⅳ期:淋巴結以外的部位(S)受侵犯,稱之為E。
A:無全身癥狀。
B:不明原因的發熱>38℃連續3天以上,盜汗,在半年以內不明原因的體重下降10%。
X:大瘤塊,大於縱隔寬度約1/3者,淋巴結融合包塊的最大直徑>10cm者。
E:單一結外部位受侵,病變侵犯到與淋巴結或淋巴組織直接相連的器官、組織時,不記錄為Ⅳ期,應在各期後記入「E」字母(如病變浸潤至與左頸部淋巴結相連的皮膚,記錄為「ⅠE」)。
CS:臨床分期。
PS:病理分期。
惡性淋巴瘤的診斷主要依靠臨床表現、X線檢查及病理學檢查,但對於惡性淋巴瘤的確診和分型,病理學檢查是必不可少的。
診斷性治療,在臨床上常常可以看到有的患者因長期消瘦、乏力或不明原因的低熱;或個別情況下有的人淋巴結腫大,因顧慮取活檢造成播散,而進行診斷性放療。但相當多的患者後來證實不是惡性淋巴瘤。
1.診斷標準 淋巴瘤的診斷依據是病理學檢查。
Reed-Sternberg細胞是HL的特徵,R-S細胞起源於B細胞,體積大、胞質豐富,核染色質淺,至少應有2個核小葉或核仁(若為單個核者,稱為Hodgkin』s細胞),免疫表型為CD30和CD15陽性。根據其他的病理特點,通常將HL分為4種亞型:結節硬化型、混合細胞型、淋巴細胞為主型和淋巴細胞衰減型;在WHO分類中,又提出另一亞型:結節性淋巴細胞為主型,其腫瘤細胞類似爆米花,為R-S細胞的變異型。
NHL的基本病理特點為:淋巴結正常結構消失,被腫瘤組織所取代;增生的淋巴細胞呈異型性;腫瘤細胞侵及淋巴包膜。根據腫瘤細胞的形態學、免疫學和分子生物學的特點,NHL可被分為很多亞型,目前國際上廣為採用的分類方法為REAL分類法和WHO分類,國內則習慣應用1982年國的「工作方案」。
淋巴瘤確診後,應根據Ann Arbor標準作出疾病分期。
2.診斷評析 淋巴瘤的診斷依靠病理學檢查,取得足夠、合適的病理標本是正確診斷的首要條件。通常伴有淺表淋巴結腫大者,可常規進行淋巴結活檢。縱隔或腹腔內淋巴結腫大,而缺少淺表淋巴結腫大者,則需要剖腹術或開胸術獲取標本。當深部淋巴結融合成巨塊,以Tru-Cut針穿刺效果也相當滿意。僅有脾臟腫大,臨床高度懷疑淋巴瘤時,應及時行脾切除術,術中同時做肝活檢,以得到更多的診斷依據。肝臟病變時,可在CT或超聲引導下行肝穿刺術,得到所需要的肝組織。
胃腸鏡檢及鏡下活檢對胃腸道淋巴瘤的診斷非常重要,但活檢病理與術後病理結果不完全一致,北京協和醫院一組病例不符合率達25.8%。
少數NHL在疾病早期表現為發熱、黃疸、肝功能異常、全血細胞下降或神經-肌肉癥狀,沒有明確的瘤塊或存在穿刺術、活檢術的禁忌證,此時骨髓檢查十分重要。骨髓穿刺和活檢同時進行,必要時需重複數次,而且儘可能做染色體、免疫表型和基因重排等新技術檢測,以早日明確診斷。
典型的淋巴瘤診斷並無困難。但臨床醫師應對疾病的病變範圍及分期給予足夠重視。當通過病理學檢查確診為淋巴瘤後,一定要做骨髓檢查、胸腹CT;盡量進行全胃腸鋇餐造影。超聲檢查雖然價廉、易行,但重複性較差,缺少長期保存的圖像,僅適於初篩檢查和治療後隨診。
淋巴瘤的分期是制訂治療方案的重要依據,在HL時尤為如此。目前國際採用Ann Arbor分期標準(1971,1989年Cotswald修訂)主要適用於HL。對NHL,這一分期標準並未能很好地預測疾病的預後,因此,可據以簡約地作出大致分期即可。在應用Ann Arbor分期時,常遇到的一個問題是:當有結外器官(或組織)受累,如何確定為局限性病變(Ⅰ期)或瀰漫性病變(Ⅳ期)?對此文獻中並無詳細描述。可以理解為整個器官腫大而影像學不能區分出單一病灶時,為瀰漫性病變。
淋巴瘤是一組異質性的疾病,根據其病理特點,除了分為HL和NHL兩大類外,每一類中又有很多亞型。全世界的病理學家經過了半個世紀的努力,制訂了多種分型標準,1994年逐漸統一為REAL方案。在REAL方案的基礎上,2000年WHO提出了WHO分類法。WHO分類法依據形態學、免疫學和遺傳學所提供的資料,強調每一種亞型可能成為一種獨立的疾病,而且確定亞型不是憑藉個人或小組的經驗,應獲得世界範圍內的廣泛承認。WHO申明:隨著技術的進步和學者對淋巴瘤更深入的了解,WHO分類法將不斷修訂、完善。
曾經有些醫師認為:淋巴瘤亞型分類過於繁瑣,對臨床治療沒有什麼價值。但是已有越來越多的證據表明:不同亞型的淋巴瘤可能有特殊的治療方法。例如,胃MALT淋巴瘤若與幽門螺桿菌有關,抗生素治療有效;惰性B細胞淋巴瘤適用單克隆抗體;ALK- 的間變性大細胞淋巴瘤應及早進行自體造血幹細胞移植。因此,我國的病理學家和臨床醫師應學習、接受這一分類法,並積极參与其進一步的修訂。
一般說來,除非有特殊指征(例如有的患者腫塊較大,或有長期發熱,在手術前給予幾天的放療或化療以創造手術切除的條件),不宜進行這種診斷性治療。原因是:①現有的放療和化療都不是對惡性淋巴瘤的特異性治療對炎症、結核和其他肉芽腫、腫瘤等也都有抑制作用。所以事實上不能用這些治療來鑒別疾病的性質,反而因掩蓋矛盾使診斷更為混亂,甚至有時再取活檢也因組織一片壞死而無法作出明確診斷,給以後的治療帶來困難。②放療以及現有的大部分化療藥物,都具有免疫抑制作用,可給患者帶來相反的效果,促使隱匿的感染發展。③放療和化療的近期和遠期影響(如皮膚反應、骨髓抑制、對兒童骨發育的影響等)對患者不利。
對已確診的惡性淋巴瘤患者,在治療後的觀察期間,有時發熱或個別淋巴結腫大,也不能都不加思考地歸究為「複發」,而應當尋找可能的其他原因。這類患者在恢復期由於疾病本身和長期治療的影響,免疫功能常較低,易罹患感冒或一般炎症,所以也較易發熱或有某一部位的淋巴結腫大。如果處理不當,再次給予化療,可給患者帶來很大的危害。我們曾報告(1978)1例HD患者,經過治療後曾有一階段很好,但後來持續發熱,雙肺門有放射狀陰影,經各種抗感染及抗真菌治療無效,因此懷疑為HD複發,侵犯肺部而給予化療,但後來屍檢證實為結核。未找到殘存的HD。另一例年輕患者,因進行性呼吸困難、發紺、上半身水腫而急症入院,胸透見中縱隔有巨大陰影,診斷為縱隔惡性淋巴瘤伴有上腔靜脈壓迫征,當即給予氧吸入及氫化可的松和氮芥治療,次日患者明顯緩解,可自由活動,攝X線胸片後診斷如前。經過一階段化療後即改做放療,但陰影稍縮小後即不再繼續縮小,經討論後,開胸探查證實為結核。這些教訓都可引以為戒。
1.轉肽酶(r-GT)、β2-MG及血沉(ESR)增高,均可作為參考指標,近幾年來,文獻報道血清乳酸脫氫酶(LDH)水平增高的程度可提示腫瘤負荷大小。
2.血沉檢查 多明顯下降,活動期增快,緩解期正常,常可做測定惡性淋巴瘤緩解期與活動期的方法。
3.外周血 早期患者血象多正常,繼發自身免疫性溶血或腫瘤累及骨髓可發生貧血、血小板減少及出血。9%~16%的患者可出現白血病轉化,常見於瀰漫型小淋巴細胞性淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤及瀰漫型大細胞淋巴瘤等。
4.生化檢查 可有血沉、血清乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白及鹼性磷酸酶升高,單克隆或多克隆免疫球蛋白升高,以上改變常可作為腫瘤負荷及病情檢測指標。
5.免疫學表型檢測 單克隆抗體免疫表型檢查可識別淋巴瘤細胞的細胞譜系及分化水平,用於診斷及分型常用的單克隆抗體標記物包括CD45(白細胞共同抗原)用於鑒定其白細胞來源;CD19,CD20,CD22,CD45RA,CD5,CD10,CD23,免疫球蛋白輕鏈κ及γ等用於鑒定B淋巴細胞表型;CD2、CD3、CD5、CD7、CD45RO、CD4,CD8等鑒定T淋巴細胞表型;CD30和CD56分別用於識別間變性大細胞淋巴瘤及NK細胞淋巴瘤,CD34及TdT常見於淋巴母細胞淋巴瘤表型。
6.染色體檢查 90%的非霍奇金淋巴瘤存在非隨機性染色體核型異常,常見為染色體易位、部分缺失和擴增等。不同類型(entity)的非霍奇金淋巴瘤多有各自的細胞遺傳學特徵。非霍奇金淋巴瘤是發生於單一親本細胞的單克隆惡性增殖,瘤細胞的基因重排高度一致。IgH基因重排常作為B細胞淋巴瘤的基因標誌,TCR γ或β基因重排常作為T細胞淋巴瘤的基因標誌,陽性率均可達70%~80%。細胞遺傳學及基因標誌可用於非霍奇金淋巴瘤的診斷、分型及腫瘤微小病變的檢測。
7.病理檢查 惡性淋巴瘤一般說來應由病理檢查證實,由於在顯微鏡下不但要觀察細胞的形態,而且需要觀察整個淋巴結的結構和間質細胞反應,所以最好取完整的淋巴結送檢,儘可能地不要取部分淋巴結。
同樣理由,針吸活檢雖然有時對診斷有些參考價值,但常常不能提供足夠的材料以作出全面的診斷。另外,針吸易引起血腫。
在以下情況時應重視惡性淋巴瘤的可能,最好及早取淋巴結做病理檢查。
(1)無明確原因的進行性淋巴結腫大:尤其是在部位、硬度、活動度方面符合前述惡性淋巴瘤特點時。
(2)「淋巴結結核」、「慢性淋巴結炎」經正規療程的抗結核或一般抗感染治療無效時。
(3)淋巴結腫大及發熱雖有反覆,但總的趨向為進展性。
(4)不明原因的長期低熱或周期性發熱應考慮惡性淋巴瘤的可能性:特別是伴有皮癢、多汗,消瘦,以及發現表淺淋巴結腫大,尤其是雙側滑車上淋巴結腫大時。
取淋巴結活檢時應注意:①由於一般患者常有個別部位如腹股溝、頜下等處淋巴結炎症,因此選擇淋巴結時,應取增大比較快的、質地堅韌豐滿,符合惡性淋巴瘤特點的,部位以頸部、腋下及滑車上較好;②操作中應盡量避免擠壓;③取出後應儘快固定;④必要時可由不同部位採取幾個;⑤如取腹股溝淋巴結,應在淋巴X線造影之前,因造影劑對淋巴結可有影響;⑥1個淋巴區如有幾個淋巴結腫大,應選取較大的。但有時大的淋巴結常有中心壞死。
1.病理檢查 ML的診斷必須取活檢,經病理檢查確定其組織學性質及類型,要注意以下幾點:
(1)取表淺淋巴結活檢,要選擇腫大,而且有豐滿、質韌等ML特點的淋巴結,最好完整切除,以便觀察到淋巴結結構,除非不得已,才做部分淋巴結切除活檢;
(2)盡量選擇受炎症干擾較小的部位的淋巴結活檢,如滑車上淋巴結、腋下淋巴結、鎖骨上淋巴結、頦下淋巴結等,而頜下淋巴結腫大多與口腔炎症有關,腹股溝淋巴結腫大則與下肢感染有關,如足癬感染等。
(3)縱隔淋巴結腫大,特別是無淺表淋巴結腫大的病人,也要在全面檢查後,用縱隔鏡,甚至不惜開胸取活檢。因為縱隔淋巴結腫大可為良性,也可為惡性。
(4)活檢術中注意勿擠壓組織,以免影響診斷結果。
(5)針吸穿刺或針吸活檢對診斷ML是不合適的,因取到的組織太少,既不能定性(或勉強可以定性),也多不能分型。
2.影像學檢查 包括X線檢查、CT、MRI、B超、胃腸造影、PET、腎盂造影、淋巴造影等,可根據病情選用;這些檢查可了解深部病變的侵犯程度及範圍,對臨床分期、制定治療計劃、判斷預後以及觀察臨床療效等,均能提供依據,是不可缺少的手段。
在臨床上惡性淋巴瘤常易被誤診,例如以表淺淋巴結腫大為首發表現的惡性淋巴瘤患者,有70%~80%在初診時被診斷為淋巴結炎或淋巴結結核,以致延誤治療。因之惡性淋巴瘤的鑒別診斷具有重要意義。
惡性淋巴瘤應與以下疾病鑒別:
1.慢性淋巴結炎 多有明顯的感染灶,且常為局灶性淋巴結腫大,有疼痛及壓痛,一般不超過2~3cm,抗感染治療後可縮小。臨床上易誤診為惡性淋巴瘤的是有些兒童反覆扁桃體炎發作,因菌血症而致全身表淺淋巴結腫大,用手觸診時,扁桃體常較惡性淋巴瘤侵犯的扁桃體質地略軟,有時可擠出膿栓。這些兒童的淋巴結常因發熱而腫大,熱退後又有縮小,可存在多年而不發展。但這些都不能看作絕對的,某些惡性淋巴瘤特別是HD,也可有周期性發熱和淋巴結增大、縮小的歷史,所以應當全面考慮。
由於很多人患足癬。腹股溝淋巴結腫大,尤其是長期存在而無變化的扁平淋巴結,多無重要意義。但無明顯原因的雙側滑車上或頸部、鎖骨上淋巴結腫大,則應重視。雖不能肯定為惡性淋巴瘤,至少標誌著有全身性淋巴組織疾病,應進一步檢查確定性質。
2.巨大淋巴結增生(giant lymph node hyperplasia) 為一種原因不明的淋巴結腫大,主要侵犯胸腔,以縱隔最多,也可侵犯肺門與肺內。其他受侵的部位有頸部、腹膜後、盆腔、腋窩以及軟組織。患者常以腫塊為其體征,位於胸腔者可出現壓迫癥狀,但常偶被發現。也有出現發熱、貧血與血漿蛋白增高等全身癥狀的,腫物切除後,癥狀消失。結核、肺黴菌病等。僅根據X線檢查有時很難與惡性淋巴瘤肺部病變相鑒別。Ga掃描有時對診斷有幫助,特別是對於放療引起的肺纖維變與肺侵犯的鑒別方面有一定參考價值。
3.HD和NHL的病理和臨床表現各有不同特點。但這些特點都是相對的。
惡性淋巴瘤的併發症主要見於貧血、感染、發熱、胸悶、胸痛、咳嗽、氣短、吞咽受阻、呼吸困難、腹痛、腸梗阻、黃疸、腹水、肝硬化、腎盂積水、尿毒症及神經系統癥狀。
由於淋巴瘤病人的病因尚不十分明確,所以預防的方法不外:①儘可能減少感染,避免接觸放射線和其他有害物質,尤其是對免疫功能有抑制作用的藥物;②適當鍛煉,增強體質,提高自身的抗病能力。
(一)治療
妊娠並發淋巴瘤的治療是複雜的,應個體化,根據胎次、妊娠期病情危重程度及妊娠期限,全面權衡利弊。放、化療可使疾病控制在相當的階段,局部的病變可放療,而廣泛淋巴受累則需要全身化療。不論放療還是化療均給母體和胎兒帶來不利的影響,對母體來說,可增加母體出血和易感染的危險性;對胎兒則可引起胎兒畸形、流產、宮內生長遲緩、死胎等危險。
1.放射治療 適合早期患者,進行全身淋巴結的照射,療程6周,5年存活率為84%,半年以上放療後可存活10年。
2.化學療法 以聯合化療效果最好,可明顯改善晚期病人的預後。國外報道用MOPP方案,治療6個療程可使晚期病人的完全緩解率達到80%,5年無病存活率為68%。
3.產科處理要點 妊娠對本病的病程無明顯影響,但是在妊娠期間進行放療和化療可增加母體的感染和出血的危險,引起胎兒畸形和死亡。因此,妊娠早期應積極終止妊娠,在妊娠中期和晚期可先試行低度或中等劑量的放射治療,待妊娠結束後再做正規的放射或化療。分娩後預防出血和感染,並注意產婦的全身情況,給予一般支持療法。
(二)預後
研究發現,在淋巴瘤化療使用的抗腫瘤藥物中,烷化劑,如苯丁酸氮芥、環磷醯胺和氮芥,顯示早孕期接觸的胎兒畸形風險為13%,以後則為4%。抗代謝葯,如甲氨蝶呤,在第1個3月接觸對胎兒流產和畸形有最高的風險,在此階段應避免使用。抗生素抗腫瘤葯如博萊黴素、阿黴素和柔紅霉素,尚未有報道對胎兒有不良影響。長春新碱類藥物,長春碱和長春新碱,在動物中能導致胎兒畸形。綜上所述對於妊娠合并淋巴瘤患者如要進行化療,在第1個3月化療對胎兒風險最大,在第2個和第3個3月進行化療風險性有所減小。在選擇抗腫瘤藥物時,葉酸拮抗劑應避免在早期妊娠使用。抗腫瘤藥物對於存活兒童長期發育的影響,目前尚不明確。在妊娠早期,若病變限於或波及膈下,胎兒不能避開照射野者,則應終止妊娠。如病變廣泛、病情發展迅速者,亦應考慮終止妊娠。
在妊娠中、晚期,且病變暫時不威脅生命時,可允許繼續妊娠。尤其是妊娠晚期可至胎兒存活分娩後再治療。對於妊娠中晚期,病變在ⅠA或ⅡA期,而遠離骨盆區域時,可予低至中等劑量的放療。由於放療可能損傷性腺而引起不育,放療時應給予保護,把性腺置於放射野之外。若需要放療膈區淋巴結,則應保護腹部、避免胎兒受到照射。
目前研究尚無證據表明孕期所處的免疫狀態使惡性腫瘤發生率增加。妊娠本身亦不改變淋巴瘤的病理過程,也不使孕婦的自發流產率增高。淋巴瘤一般不通過胎盤屏障轉移到胎兒,罕有報道胎兒也患此病。妊娠與非妊娠淋巴瘤的5年及15年存活率無明顯不同。
ML的預後與以下因素有關:①年齡;②腫塊大小(>5cm);③結外受累;④脾受累;⑤ESR;⑥B癥狀;⑦病變受累≥3個區域;⑧LDH升高;⑨分期;⑩病理類型等。
由23個腫瘤中心組成的國際協作組分析了5141例晚期HL患者的預後因素,結果表明HL的預後不良因素為:年齡≥45歲、男性、Ⅳ期、血清蛋白<40g/L,血紅蛋白<105g/L,白細胞≥15×109/L,淋巴細胞計數<0.6×109/L或白細胞分類淋巴細胞<0.08。
1993年Shipp等用多因素回歸方法分析了2031例侵襲性NHL的預後,形成了NHL的國際預後指數(IPI),近年來得到廣泛重視和應用。
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