特發性肺纖維化系指原因不明，局限於肺間質纖維化，過去曾使用過Hamman-Rich綜合征，隱匿性致纖維化性肺泡炎(cryptogenic fibrosing alveolitis CFA)等病名，IPF和CFA都代表著同一個原因不明的慢性瀰漫性的肺實質的炎症性疾病。IPF可發生在任何年齡，但以50歲以上老人為主，是主要累及老年人的一種疾病。男女發病率相仿，多年來對其原因進行研究，並未得到明確結論，目前認為本病是一種自身免疫性疾病。
(一)發病原因
如上所述，能引起肺纖維化的疾病有180種之多，而僅有1/3能明確病因，大多數目前還不知道病因。現將其病因分類列表於表1。
(二)發病機制
無論是特發性或是隱匿性都說明本病的直接致病因子尚不清楚。但因有家族性肺纖維化患者，因此遺傳因素或先天性易感因子的存在是頗值得研究。而病毒感染或某些藥物是否與本病的發病有關，仍需臨床流行病學的調查與研究方能明確。由於部分病人出現自身抗體，肺泡毛細血管壁上有免疫複合物沉澱，可能是自身免疫性疾病。
IPF的發病過程可以概括為肺泡炎、肺實質損傷和修復(或纖維化)幾個主要環節，近10年來的臨床基礎研究和分子生物學的進展，對本病的慢性炎症過程有了進一步認識。
1.肺泡炎 一系列研究表明，IgG可能起調理素的作用，也可能成為免疫複合物的一部分而作用於肺泡巨噬細胞(AM)表面，使AM激活，隨之一系列的炎症損傷作用發生。活化的AM可產生大量纖維連續蛋白(FN)，FN為單核細胞與中性粒細胞的趨化因子，使這些細胞從血管內外滲至病灶內，促發肺泡炎，在肺泡巨噬細胞源性生長因子(AMDGF)和活化血小板衍生生長因子(PDGF)的配合下促使成纖維細胞(F6)複製，增生和分泌膠原，FN到晚期減少或消失，所以FN增多為特發性肺纖維化早期。
IPF患者的肺泡灌洗(BAL)液中中性粒細胞(PMN)數明顯高於正常，Crystal等人首先提出中性粒細胞肺泡炎觀點。研究發現PMN具有釋放自由氧基和強力蛋白酶的作用，並在IPF發病中對肺實質有損傷作用。
研究還發現，IPF的BAL液內PMN比值增高的患者多屬重症進展期。而於病程早期患者中BAL液中PMN比值可不增高。
有作者報道在IPF早期患者的BAL液中淋巴細胞可高達32%(正常為10%左右)。而在病程晚期IPF患者T淋巴細胞僅為6%，而PMN為23%，BAL中淋巴細胞增多與肺組織標本中肺泡間隔中淋巴細胞浸潤形成的炎症密切相關。相反，與肺組織纖維化，蜂窩形成呈負相關。於是，有作者認為在形成肺纖維化之前，淋巴細胞聚集可能起損傷肺組織的作用。研究表明，T淋巴細胞本可介導細胞毒作用，直接破壞肺實質。也有學者提出另一種解釋，淋巴細胞也可能起對抗纖維化作用，因纖維化進展時，BAL液中淋巴細胞數目接近正常。學者研究30例IPF，BAL液中淋巴細胞和PMN增高，結果20/30例病情穩定臨床指數改善，10/30例病情惡化。觀察中10例出現了相對性限制性肺功能(VC、TLC和DLCO)改變。BAL液中嗜酸性粒細胞和淋巴細胞與臨床指數統計學處理表明，淋巴細胞增高或嗜伊紅細胞減少有利於臨床狀況改善，預後較好。因為嗜伊紅細胞增高意味著進入肺纖維化階段。 2.肺損傷 瀰漫性肺實質的炎症造成廣泛肺損傷在IPF發病中占重要環節。毒性氧化物，可能是目前被證實的最重要致損傷性物質。活化AM細胞和粒細胞釋放超過正常7～13倍，這些氧自由基是肺實質尤其是上皮細胞的強損傷物質;蛋白酶素可能是中性粒細胞來源的膠原酶和其他蛋白溶酶也能直接破壞肺組織;細胞黏附因子(adhesion molecules)或稱結合素(intergrins)的作用。近年來，細胞生物學研究的一項重要進展揭示炎症細胞(淋巴細胞和粒細胞)由血循環進入炎症病區域，並損傷靶細胞、黏附因子起重要的作用。
發病機制中亦有遺傳因素參與，同一家族成員中2～4人皆發病者偶有報道。
近年來用多種單克隆和多克隆抗體對患者的肺活體組織進行免疫組織化學研究，發現T細胞及其多種亞群在肺泡隔、間質、淋巴濾泡的周邊和纖維化病灶內增多，CD8+約為CD4+的1.5倍，CD4+造成肺組織損傷。
3.修復和纖維化 與肺損傷的同時，複雜的修復過程也在進行，包括間質細胞增生，基質成分生成增多，膠原代謝的異常，肺纖維化過程持續發展，以蜂窩肺告終。
膠原代謝失常，膠原蛋白是肺基質最主要的構成成分，占非細胞部分的60%～65%。IPF基質組織中膠原約佔70%，肺總膠原含量增高不明顯，但膠原Ⅰ型和Ⅲ型蛋白的合成和降解則不正常，病程早期膠原Ⅲ型含量有所增加，隨病程進展可見Ⅰ型與Ⅲ型比值升高。
成纖維細胞增多和功能增強，IPF患者肺標本顯示成纖維細胞數目明顯增多，同時功能也有變化。肺內成纖維細胞異常增生導致Ⅰ型膠原合成和Ⅲ型膠原降解乃是IPF發病中的關鍵環節。
IPF的發病甚為複雜，許多重要環節仍未闡明，尚待大量的深入研究工作。然而，在某種持續存在的抗原性物質的刺激下，肺內淋巴細胞聚集免疫球蛋白產生。在某些細胞因子如α-干擾素的作用下，同時還有免疫複合物一道使AM激活。活化的AM趨化白細胞形成肺泡炎，造成結締組織和上皮、內皮細胞的廣泛損傷。在AM釋放生成因子的作用下，成纖維細胞異常增生和活化，膠原代謝異常。一些抑製成纖維細胞增生的成分不能拮抗，F6(成纖維細胞)持續複製，纖維化不斷進展。伴有平滑肌細胞增生，肺內血管受累及，正常的肺泡功能單位閉鎖形成大片瘢痕組織而呈蜂窩肺改變。
病理：IPF的病理特點為自肺泡炎演變為間質性纖維化的過程。
4.大體標本檢查 慢性型肺體積縮小，肺已失去正常海綿樣的結構，肺體積變小而硬如橡皮。肺表面粗糙，有大小不等的囊腫突出肺表面。切面布滿灰白色結節和暗紅色實變，可融合成大片，蜂窩狀廣泛分布。
5.鏡檢 早期肺泡腔內有漿液蛋白和脫落的上皮細胞，主要為Ⅱ型肺泡細胞和少量巨噬細胞單核細胞，肺泡壁由於血管擴張，滲出和細胞浸潤，呈瀰漫性增厚，隨病情進展，肺泡腔內的細胞成分逐漸減少，滲出物機化，肺泡壁內出現增生的大量纖維細胞，膠原纖維和平滑肌細胞。晚期肺泡數目明顯減少，閉鎖或殘留裂隙狀不規則的肺泡空隙及細支氣管擴張而形成蜂窩肺。
但必須指出，在整個肺中，病變呈點狀分布，不同階段的病變可在不同部位出現。此外，約有10%的IPF患者可能發生肺癌，值得注意。
IPF雖可見於各種年齡，但平均都在50歲以上。
1.癥狀 進行性加重的呼吸困難為最主要癥狀，佔84%～100%。呼吸困難的進展速度常因人而異，一般進入呼吸功能不全，影響活動多在1～3年。
另一常見癥狀是刺激性乾咳，常較為嚴重。伴有肺部感染時可有發熱咳黏痰、膿痰等。常伴有乏力、畏食、消瘦等，有時也出現關節痛。
2.體征 兩側胸腔對稱性縮小，胸部扁平，膈肌上抬。多數病人中下肺部可聽到連續、高調的爆裂音(Velcro囉音)。杵狀指、趾出現較早。晚期出現缺氧和發紺，氧療對缺氧的改善並不明顯。病人有側卧或仰卧位較坐立或直立時舒適及呼吸困難減輕的特點，與慢阻肺引起的缺氧顯然不同。
由於IPF的癥狀與體征均無特徵性，在診斷此病時，和其他肺間質的鑒別診斷既重要，但又比較困難。病史的詳細詢問十分重要，如職業史，有無從事相關職業如石棉接觸史等。生活史，如飼養家禽過敏史，導致外源性過敏性肺泡炎史。再如本病的臨床特點如突出的呼吸困難，杵狀指、Velcro囉音等，以及影像學，肺功能檢查異常所見可初步診斷，在病情允許下，進行TBLB和BAL檢查。多數患者可獲得診斷。
有學者認為根據以下4項即可做出最大可能性診斷：①進行性加重呼吸困難的臨床癥狀;②X線胸片有典型的IPF的肺瀰漫性陰影，加上高分辨力CT證實更有價值;③以限制性通氣功能障礙為主，其中尤以彌散功能的下降有價值，其值常下降30%～50%;④未發現任何其他致病原因。
肺間質性疾病有130多種，絕大多數呈肺瀰漫性損害。有些疾病結合臨床、實驗室檢查，胸部X線特點容易診斷，如肺結節病、急性外源性過敏性肺泡炎、硅沉著病等。仍有1/3的疾病經多種檢查不能確診，尤其是多種間質疾病的晚期皆出現類似肺間質纖維化的臨床癥狀和X線表現，需肺活檢助診。
血液學檢查：血沉增快，免疫球蛋白增高，沒有鑒別意義。但膠原血管病的各種免疫指標檢查，有利於其診斷和鑒別診斷。
1.胸部X線平片變化 早期IPF患者可顯示雙下肺野的模糊如磨玻璃樣密度增高陰影，提示肺泡性浸潤性病變病理基礎，為肺泡炎X線特徵表現。隨病程進展，肺野內出現線性條索狀紋理，錯綜如細網格樣，稱網狀影。晚期則出現粗線條和粗網紋，待肺泡閉鎖，細支氣管代償擴張成囊狀，周圍被大量纖維結締組織包繞時，胸片上即出現蜂窩肺。
多數無縱隔、肺門區淋巴結腫大，胸膜不受侵犯，但常因肺大泡破裂出現氣胸。
2.胸部CT 由於CT沒有組織結構上的重疊，且解析度高，近年來CT亦應用於IPF的診斷，尤其是高解析度CT(HRCT)，其效果明顯優於胸片和常規CT，HRCT可發現胸片上無異常表現的肺內間質性纖維化，並有助於分析病變的形態，分布和嚴重程度。HRCT應做選擇性掃描，一般作3個層面，即主動脈弓水平、氣管分叉和膈上1cm水平，可代表3個肺野區域的病變情況，以減少放射劑量。HRCT檢查呈現不規則線樣改變，伴有囊性小氣腔。當出現斑片狀肺泡性滲出性模糊陰影時，反映炎症病變的活動性，小葉間胸膜增厚也是IPF的一種常見徵象。由於CT能清楚顯示縱隔和胸膜，可與一些易侵犯此處的間質病提供鑒別診斷的依據。 CT可看到小、中結節和網結節影，有時可看到大片狀高密度病灶，其中可見到扭曲併攏或擴張含氣的支氣管影像。晚期出現蜂窩肺。在大片纖維化附近可見局限性肺氣腫，表現為局部含氣量增多肺血管影稀疏。胸膜不規則增厚，尤以中下肺明顯呈瀰漫性分布。
3.肺功能檢查 一般常規通氣功能測定可發現有關限制性通氣功能障礙，有的氣道阻塞，在與氣道阻塞性疾病鑒別很有幫助。IPF肺功能檢測為限制性通氣障礙為特徵。
1.結締組織疾病引起繼發性肺纖維化 如硬皮病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡，混合性結締組織病、舍格倫綜合征等。繼發性肺間質性纖維化的臨床癥狀，X線和肺功能與IPF完全相似，其不同點是病因不同，結締組織疾病本身被控制後纖維化隨之停止發展，呈穩定狀態。各類結締組織疾病都具有肺外各種不同臟器的損害以及呈現不同的陽性生化和抗體反應。
2.閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(Boop) Boop典型癥狀表現為亞急性呼吸困難、咳嗽、發熱等，發病較緩慢，絕大多數肺部聽到撕裂音。很少出現杵狀指。血?a href="http://jck.39.net/jiancha/huaxue/bian/4e7e1.html" target="_blank" class=blue>量歟喂δ芪拗菩醞ㄆ習線胸片表現為兩種類型：一種為兩肺基底瀰漫性網狀陰影或為小結節間質陰影，且無蜂窩肺，肺容積正常;另一種為兩肺多發性斑片狀陰影，呈浸潤型，也可呈大葉分布。毛玻璃狀陰影在部分病人有遊走性的特點。確診需要肺活組織檢查。其病理特點為肺泡，肺泡管存在顆粒樣肉芽組織，肺泡壁伴慢性炎症浸潤，以單核細胞為主，可有少至中等量纖維，但仍保留肺泡結構。該病臨床癥狀可從輕度自限性到嚴重呼吸困難甚至呼吸衰竭。X線陰影從輕度短暫陰影到肺間質改變，抗生素治療無效，皮質激素療效理想。
3.肺泡蛋白沉積症 無發熱的肺泡蛋白沉積症，臨床上出現咳嗽和逐漸加重的呼吸困難，最後死於呼吸衰竭，其特點是咳大量泡沫液樣痰，日達數百毫升，痰和肺組織活檢可鑒別。
4.肺結節病 結節病的第Ⅲ期，部分病人可有肺纖維化表現，但臨床癥狀輕微，無進行性嚴重呼吸困難，無杵狀指出現，臨床預後良好，纖支鏡活檢，X線特徵有助診斷與鑒別診斷。
5.藥物性肺纖維化 如降血壓葯，抗癌藥，抗心律失常葯物可導致肺纖維化。其臨床癥狀較輕，停服藥後肺纖維化停止發展，但博萊黴素所致肺纖維化，病情可繼續惡化，潑尼松治療有效、停葯可複發。
本組疾病的併發症較多而較重，包括肺部感染、咯血、自發性氣胸、肺氣腫、肺性肺動脈高壓、慢性肺心病、呼吸衰竭和肺性腦病。
(一)治療
一旦確診為IPF，不論急性、慢性、早期或晚期病人，都應首先考慮使用皮質激素治療。如能早期使用激素，可減少肺泡炎的發生促使滲出與細胞成分的吸收和防止向纖維化演變。皮質激素可調節炎症和免疫過程，降低免疫複合物的含量，改善肺泡內巨噬細胞的功能，間接影響T淋巴細胞的作用，使肺泡巨噬細胞產生的趨化因子降低。
1.皮質激素 雖作為治療的首選，但效果並不滿意，治療有效率在15%～50%，平均20%左右。
潑尼松(強的松)的使用，目前尚無公認的統一的經過前瞻性對照研究的治療方案，多憑臨床經驗進行治療，起始及治療劑量可用1～1.5mg/(kg.d)口服，若臨床癥狀改善2～3周後逐漸減至30～40mg/d，密切觀察3～6個月，若病情穩定，漸減至15～30mg/d，維持1年或更久。
皮質激素治療IPF，有一部分病人不能控制病情，此時可配合硫唑嘌呤或環磷醯胺，已有一系列報道認為在皮質激素治療無效的患者加用或改用此類藥物，可能有一定作用，但無論是治療方案、劑量配伍等均需更多有計劃的前瞻性臨床經驗積累。
2.環磷醯胺(CTX) 一般用量100～150mg/d口服，或靜脈400mg注射1周1次，或200mg靜脈1周2次。總量可達8～12g，白細胞計數保持不低於4000/mm3。
甲氨蝶呤口服較為方便，10mg每周1次口服。
3.中藥治療 也有報道用中藥黃芪預防治療肺纖維化的動物實驗結果令人滿意。認為黃芪可能通過調節整體及肺局部的自身免疫應答來減輕免疫損傷和肺纖維化。
其他對症治療包括氧氣療法，控制細菌和真菌感染十分重要。
肺移植已被列為徹底治療肺纖維化的公認方案，一些技術先進國家已開展並收到效果。
(二)預後
IPF預後不良，無特殊治療方法，其自然發展病程自發病到死亡平均為4年，雖有少數患者可自然緩解，或病情持續穩定，但大多數患者存活在3～5年。經皮質激素和綜合治療部分病人可延長到6年，但最終死於呼吸衰竭。最快的急性型2周內死亡，最長可達15年。有的作者統計30例病人預後，平均發病年齡為62.1±7.4歲，3年內生存率70%，5年內生存率50%，死亡者中75%死於呼吸衰竭。發現60歲左右發病者存活時間較長，70歲左右者死亡率較高。其他如血沉快、血IgG增高、PaO2下降程度大、肺功能下降、BALF細胞總數下降明顯者預後差。因此，可以高齡、呼吸困難較重、慢性炎症、低氧血症、限制性肺功能障礙、肺部X線陰影擴大、BALF細胞總數降低等作為判斷IPF預後不良的重要因素。
本病的預防應重點對已知病因的繼發性肺纖維化進行防治，如結締組織疾病中類風濕性關節炎、硬皮病、舍格倫綜合征、系統性紅斑狼瘡等，積極治療原發病，預防併發症，即肺纖維化發生。藥物性肺纖維化，由於過敏引起者立即停葯和恰當治療，預後較好。由細胞毒性反應引起者預後較差。但一旦診斷為藥物性肺纖維化應立即停葯，並給予皮質激素治療。由於吸入有機塵埃或有毒氣體能引起肺纖維化，要對從事相關職業者進行衛生宣教，做好勞動防護，盡量減少有害氣體或有機塵埃的吸入，若已有臨床癥狀者，停止接觸並應用皮質激素治療，病情和X線陰影都有明顯好轉。
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