血色病都會出現皮膚色素沉著:90%~100%的病人有皮膚色素沉著。特徵性的金屬顏色或石板灰色有時被描述為青銅色或暗褐色,這是由於黑色素增多(導致青銅色)和鐵沉積(導致灰色色素)沉著在真皮中。

皮膚為金屬顏色或石板灰色的原因

(一)發病原因

自1865年Trousseau首先報道一例血色病後,過去認為本病是由於飲酒過多或飲食等外界原因而引起的。以後經過檢測HLA類型,並經統計學處理證明本病的發生是與第6號染色體上短臂HLAⅠ類複合物緊密相關。主要是HLA-A3-B14,HLA-A3-B7,其頻率比正常人明顯為多,1989年發現HLA-A2及A11是第二個常見等位基因,也有報道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15異常基因,經家系調查及HLA類型調查證明是常染色體隱性遺傳性疾病。

在同一家族中與HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位點抗原相互傳遞,而形成純合子或雜合子。有任何一個異常h的單倍型(Hh)為雜合子;沒有異常單倍型,有二個正常單倍型(HH)者為正常。按孟德爾常染色體隱性遺傳模式遺傳。

近年來,由於人類全部染色體圖形已弄清。很多學者對第6號染色體短臂用小衛星DNA標誌測序,Southern印跡,家系分析等,結果發現血色病基因與D6S105很近(Jazwinska等,1993)。D6S105離HLA-A遺傳距離約2cm(Centi Morgan,厘摩根),與血色病高度相關。1996年Feder等通過基因測序、晶體蛋白分析證實本病是由於HPE基因突變,最常見的是在第845個核苷G→A使第282個氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y,C代表胱氨酸,Y代表酪氨酸);另一常見的突變是第187個核苷C→G第63個部位的氨基酸組氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表組氨酸,D代表天冬氨酸),第三個HFE基因突變是193T(S65C)第65個部位絲氨酸S→胱氨酸C等,其他尚有少數HFE突變基因特殊類型的報道。

在世界上已證明C282Y是本病的主要基因突變類型,先證者純合子中約佔80%~90%(在英國約90%,北美為83%),在非C282Y基因突變中的21%~43%為H63DC282Y/H63D複合,佔7%。Mura等曾檢測先證者711例中C282Y佔86.8%,H63D佔75%;也有報道S65C佔7.8%,後者大多為輕型患者。

(二)發病機制

HHC的發病機制還不明確,研究較多的是HFE相關HHC。HFE相關HHC的病理生理機制包括:HHC的基因缺陷;血漿鐵離子增加;鐵離子導致組織損害。

1.遺傳因素 目前已發現的HHC致病基因有4種,研究較多的是HFE基因;美國83%的經典HHC病例與HFE蛋白282位的半胱氨酸→酪氨酸替換(C282Y)相關(G→A)。該突變在北歐血統人群中可發現於85%~100%的HHC患者,但在地中海人群(如義大利南部)中卻僅發現於60%的患者。在63位有第二個突變,組氨酸→天冬氨酸(H63D),但這似乎不會造成鐵負荷過多,除非是雜合H63D和雜合C282Y的個體(複合雜合性)。少見的突變是在65位的突變,半胱氨酸→絲氨酸(S65C);與H63D或者C282Y形成的雜合子少見,並且有爭論。青少年HHC由hemojuvelin、HAMP基因所致;TfR2-相關HHC由TfR2所致。

2.鐵含量增加 體內鐵分為功能狀態鐵和儲存鐵:功能狀態鐵包括血紅蛋白鐵(超過體內鐵的2/3)、肌紅蛋白鐵(10%~15%的鐵)、轉鐵蛋白(3~4mg)、酶和輔助因子等;儲存鐵包括鐵蛋白和含鐵血黃素。鐵的代謝平衡主要靠十二指腸對鐵的吸收來調節。通常每天食物中含有鐵10~15mg,小腸黏膜鐵的吸收與丟失維持平衡;在平衡狀態,每天吸收和丟失1~2mg;HHC患者腸黏膜的鐵吸收的數量達3~6mg/天或更多,而機體不能利用或者排除過多的鐵,超過機體的需要量;正常人體內鐵量為3~5g;HHC體內鐵總量一般超過15~40g,最高可達50g以上,HHC多吸收鐵lg/年,因此需要30年以上來集聚20~40g鐵。隨著年齡的增加,鐵沉積增多,血漿鐵濃度增加,其後肝臟鐵濃度增加,組織損傷、最終引起器官損傷。

致病基因導致鐵負荷過多的機制目前還不完全清楚(見表1)。鐵沉積過多導致組織損害的機制有以下幾點:

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(1)鐵原子可破壞細胞溶酶體膜的穩定性,使其中的水解酶進入胞漿而導致細胞破壞(滿載鐵的溶酶體破裂)。

(2)細胞內過量的鐵原子可自動氧化而形成過多的脂溶性鐵氧化合物,它可使高活性的氧自由基及脂質過氧化增多,後兩種物質可破壞線粒體、微粒體和細胞膜、蛋白、DNA等,引起細胞損傷、死亡。

(3)鐵原子可直接刺激組織細胞間膠原纖維的合成,從而導致器官纖維化,激活的星形細胞刺激膠原合成。

HHC是否發病還受月經、妊娠、獻血、消化道出血、酒精等的影響。較為重要的是飲食習慣與酗酒。長期進含鐵量豐富飲食、酗酒及以肉食為主的人群,HC發生率明顯高於低鐵飲食與素食的人群。

3.鐵沉積導致組織損害 HHC特點是過多的鐵(鐵蛋白、含鐵血黃索)沉積在許多臟器的實質細胞,尤其是在肝臟、心臟、內分泌腺體;胰腺、胃腸道、脾臟、肺、關節及血管壁等處均有不同程度的鐵質沉著。

肝臟:通常是最先受累的器官,最主要的病理變化是肝纖維化、肝硬化。肝臟是鐵沉積最多、最常見的器官;鐵通常分布於門靜脈周圍肝細胞,很少分布於枯否氏細胞;病人肝含鐵量增高時鐵呈現泛小葉分布。早期可腫大,外觀呈褐紅色,鐵沉積於門靜脈周圍的肝細胞、小膽管上皮細胞、枯否氏細胞及匯管區內均可見大量鐵質和色素沉著,部分肝細胞壞死、肝竇閉塞;在疾病的後期隨著鐵負荷的增加,儘管沒有明顯的壞死性炎症反應,也會從纖維化發展到肝硬化(大結節性、大小結節混合性)。

胰腺外觀色澤可與肝臟相似。胰小島及胰腺腺泡細胞內均有大量含鐵血黃素沉著,細胞有萎縮,有的胰管閉塞,數量減少,而纖維組織增生,使胰腺質地變硬。

肌纖維細胞內常見明顯的含鐵血黃素沉著,冠狀動脈血管壁也可有含鐵血黃素沉積。心肌纖維量減少、變性,可出現灶性壞死。心臟明顯肥大,冠狀動脈硬化並不少見。

皮膚之含鐵血黃素和黑色素主要沉積在真皮層、基底細胞和汗腺內。表皮毛囊及皮脂腺均有不同程度的萎縮與破壞,皮下脂肪數量減少,毛髮脫落且不能再生。

在內分泌腺中的程度較輕:皮膚的表皮變薄,基底層細胞中黑色素增加:關節滑膜襯裡細胞周圍可見鐵沉積。

以輸血或鐵製劑的方式通過胃腸外給予鐵劑,主要導致網狀內皮細胞的鐵負荷過重,這種方式導致的組織損傷似乎輕於實質細胞中的鐵沉積。

皮膚為金屬顏色或石板灰色的診斷

臨床表現

隨著時間延長和鐵的積累,HHC病人逐漸出現癥狀並漸加重。HHC早期通常無癥狀或者初始癥狀無特異性,包括虛弱無力、關節痛、昏睡、慢性疲勞、體重減輕(消瘦)、腹痛、皮膚顏色改變、缺乏性慾等。晚期本病最主要的三大臨床表現是皮膚鐵色素沉著、繼發性糖尿病、肝硬化。

HFE相關HHC,男性的臨床表現通常在40~50歲變得明顯;女性患者癥狀常發生在絕經期後,發病年齡常較男性晚。非HFE基因改變所致HHC與HFE-相關HHC有共同的臨床特點。青少年HHC:典型者在10~30歲發病;常見併發症包括:DM、性腺功能低下、心律失常、心衰,與HFE相關HHC相比更常出現心力衰竭。

皮膚色素沉著:90%~100%的病人有皮膚色素沉著。特徵性的金屬顏色或石板灰色有時被描述為青銅色或暗褐色,這是由於黑色素增多(導致青銅色)和鐵沉積(導致灰色色素)沉著在真皮中。皮膚乾燥,表面光滑、變薄、彈性差,毛髮稀疏脫落。色素沉著通常為全身性,但皮膚暴露部位、腋下、外陰部、乳頭、瘢痕等部位可能更為明顯。口腔黏膜及牙齦亦有色素沉著。色素沉著的分布特點與慢性腎上腺皮質機能不全相似。

繼發性糖尿病:見於50%~80%的患者,在有糖尿病家族史的患者中更可能發生。早期輕度受損者可無典型癥狀,中、後期胰島受損嚴重者則可有典型癥狀。晚期併發症與其他原因引起的糖尿病相同。未及時治療者可發生急性代謝紊亂併發症如酮症酸中毒、非酮症高滲糖尿病昏迷等。過去認為胰島B細胞破壞是導致糖尿病的主要原因,但近年發現有的患者血中胰島素濃度並無明顯下降,故有人認為鐵有直接拮抗胰島素的作用,可使外周組織對葡萄糖的利用降低,從而導致血糖升高及糖尿病。治療與其他類型的糖尿病相似,但HC患者更經常伴有明顯的胰島素抵抗。

肝臟病變:是HHC最常見的臨床表現。肝腫大可先於癥狀或肝功異常出現,有癥狀的患者中90%以上都可出現肝腫大,其中部分患者幾乎沒有肝功能受損的實驗室證據。轉氨酶輕度升高見於30%~50%病人,放血療法後,轉氨酶恢復正常。晚期出現肝功能減退和門靜脈高壓,嚴重者可發生上消化道出血及肝昏迷,門靜脈高壓和食道靜脈曲張的出現比其他原因引起的肝硬化少見。HHC的長期肝硬化患者中14%(10%~30%)發生癌變,高於任何類型的肝硬化,常作為一種晚期後遺症出現;大多數腫瘤為多灶性,出現癥狀時可能已經轉移。脾大見於大約半數的有癥狀的患者中。

心臟病變:充血性心力衰竭常見,見於約10%的年輕患者,尤其是青少年血色病患者。充血性心力衰竭的癥狀可能突然出現,若未經治療可迅速發展直至死亡。心臟呈瀰漫性擴大,如果沒有其他明顯的臨床表現可能被誤診為特發性心肌病。心律失常、心絞痛、心肌梗塞較為少見。心律失常包括室上性過早搏動、陣發性快速型心律失常、心房撲動、心房顫動、房室傳導阻滯、心室顫動。

內分泌腺功能減退:最常見的為性腺功能減退,可能早於其他臨床癥狀。男性表現為陽痿、性慾消失、睾丸萎縮、精子稀少、不育、男性乳房發育;女性有月經紊亂稀疏、閉經、不孕、體毛脫落等。上述改變的原因主要是由於鐵沉積損害下丘腦—垂體功能所致的促性腺激素產生減少。還可能出現垂體前葉和腎上腺皮質功能不全、甲狀腺功能減退症和甲狀旁腺功能減退症。兒童起病者可有生長發育障礙,嚴重時可導致侏儒。

關節病變:關節病變發生於25%~50%的患者中,通常在50歲以後出現,但可為首發臨床表現或在治療很長時間後才發生。手關節尤其第2、3掌指關節通常最先受累,隨後還可累及腕、髖、踝,膝關節等。關節受累後出現關節炎癥狀,如關節疼痛、活動不靈、僵硬感等,但無紅腫與畸形。

其他臨床表現:有胰腺外分泌障礙時可出現消化不良、脂肪瀉、上腹部隱痛不適等與慢性胰腺炎相似的表現。紅細胞生成正常,沒有貧血。血液學方面的異常不常見到。患者抗感染能力一般下降,易發生細菌性感染如肺炎、敗血症、腹膜炎等。

診斷

當出現典型癥狀,診斷應無困難,但不應當等待以至出現器官損傷的證據(如關節炎,糖尿病或肝硬化等)才做出診斷。這些併發症是難以逆轉的,及早做出診斷對於預防嚴重的併發症,尤其是預防肝癌的發生是很重要的。目前尚無最有效的方法及早做出診斷。在無繼發感染和並發肝癌的病例中,最簡單和實用的篩選實驗是血清鐵(SI),血清鐵蛋白、總鐵結合力和轉鐵蛋白飽和度測定。SI大於32μmol/L(180μg/dl),轉鐵蛋白飽和度達60%或更高,或者有逐漸增高的趨勢,若能排除其他原因,則為血色病純合子的可能性極大。血清鐵蛋白也是一個有用的篩選試驗。對疑似患者進行去鐵胺試驗:去鐵胺為鐵螯合劑,肌內注射去鐵胺10mg/kg後,正常人24h尿鐵排泄量一般不超過2mg,而患者通常大於10mg。這一試驗有助於間接窺視體內實質細胞中鐵的含量,也有助於臨床診斷。在腎功能減退及抗壞血酸(維生素C)缺乏可排泄減少。

對無癥狀的患者及血色病患者的親屬,特別是30歲以前常無明顯癥狀和體征,但血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度可輕度增高,肝臟活檢可有含鐵血黃素沉著,肝鐵濃度小於100μmol/g干組織重量,肝鐵指數常大於1.9,如血清鐵蛋白正常,應對這組病例每年檢測血清鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度一次。

HLA的檢查僅在患者的兄弟姐妹中確認無癥狀的其他血色病患者時才有價值。HLA基因型與先證者一致的兄弟姐妹即是本病的純合子。他們應每2~3年查一次轉鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白,以確定何時出現鐵儲存過多,便於及時治療。但HLA檢查不宜用於普通人群的篩選檢查,費用高且缺乏特異性。普通人群有許多擁有HLA-A3或HLA-B7抗原的正常人。以與h基因相連鎖的HLA-A3為例,約有71%的患者有該抗原,如血色病發生率為4%。那麼普通人群中的有3‰的人為擁有HLA-A3抗原的本病純合子。普通人群中HLA-A3擁有者為28%,也就是說如果在普通人群中檢測1000例HLA-A3,其中277例均是有該抗原的正常人,僅有3例是患者。在我國本病發病率極低的國家,不能用HLA檢查進行篩選。由於血色病h突變基因未完全清楚,遺傳學、分子生物學的檢查尚不能用於早期診斷。

皮膚為金屬顏色或石板灰色的鑒別診斷

皮膚色素加深:皮膚的顏色有表皮內的黑素(褐色)、胡蘿卜素(黃色),真皮毛細血管中氧化血紅蛋白(紅色)和靜脈中還原血紅蛋白(藍色)含量所決定,其中以黑素最為重要。皮膚顏色的深淺除種族和個體差異外,正常人在暴露部位、皺襞及受摩擦部位常有生理性色素加深;故判斷皮膚顏色的改變,應與病人過去和患病部位周圍的皮膚進行比較,不應單從顏色的深淺來判斷。

皮膚色素沉著呈青銅色:失鹽性腎炎有典型的臨床表現 多尿和夜尿,皮膚色素沉著呈青銅色等,失鹽性腎炎又稱Thorn綜合征,目前認為它是一組以嚴重腎性失鹽為特徵的某些腎臟病的特殊類型。

膚色赤紅:人的膚色是由種族、遺傳等先天因素決定的,與毛細血管的分布、色素的多少、皮下脂肪的薄厚密切相關。正常人的膚色應是紅潤而有光澤的。但血液循環不好,或心臟、肝臟及腸出現問題,飲食不當會使人膚色赤紅。皮膚呈現不正常的赤紅色,當天氣寒冷時,人的面頰尤其鼻尖部位就會呈現赤紅色。

皮損皮黃到橙色:是黃瘤病的癥狀之一。根據比較堅實的黃色橘黃色丘疹和結節性損害可初步診斷為黃瘤。重點在於區分原發性和繼發性原發性中為高脂蛋白血症性或非高脂蛋白血症性黃瘤病注意有無系統性疾病,特別是心血管、胰腺、肝臟內分泌、造血系統病變,測定血脂是必不可少的。組織病理有輔助診斷價值。  實驗室檢查: 主要是查血脂,檢查項目應包括膽固醇甘油三酯、脂蛋白電泳 。

臨床表現

隨著時間延長和鐵的積累,HHC病人逐漸出現癥狀並漸加重。HHC早期通常無癥狀或者初始癥狀無特異性,包括虛弱無力、關節痛、昏睡、慢性疲勞、體重減輕(消瘦)、腹痛、皮膚顏色改變、缺乏性慾等。晚期本病最主要的三大臨床表現是皮膚鐵色素沉著、繼發性糖尿病、肝硬化。

HFE相關HHC,男性的臨床表現通常在40~50歲變得明顯;女性患者癥狀常發生在絕經期後,發病年齡常較男性晚。非HFE基因改變所致HHC與HFE-相關HHC有共同的臨床特點。青少年HHC:典型者在10~30歲發病;常見併發症包括:DM、性腺功能低下、心律失常、心衰,與HFE相關HHC相比更常出現心力衰竭。

皮膚色素沉著:90%~100%的病人有皮膚色素沉著。特徵性的金屬顏色或石板灰色有時被描述為青銅色或暗褐色,這是由於黑色素增多(導致青銅色)和鐵沉積(導致灰色色素)沉著在真皮中。皮膚乾燥,表面光滑、變薄、彈性差,毛髮稀疏脫落。色素沉著通常為全身性,但皮膚暴露部位、腋下、外陰部、乳頭、瘢痕等部位可能更為明顯。口腔黏膜及牙齦亦有色素沉著。色素沉著的分布特點與慢性腎上腺皮質機能不全相似。

繼發性糖尿病:見於50%~80%的患者,在有糖尿病家族史的患者中更可能發生。早期輕度受損者可無典型癥狀,中、後期胰島受損嚴重者則可有典型癥狀。晚期併發症與其他原因引起的糖尿病相同。未及時治療者可發生急性代謝紊亂併發症如酮症酸中毒、非酮症高滲糖尿病昏迷等。過去認為胰島B細胞破壞是導致糖尿病的主要原因,但近年發現有的患者血中胰島素濃度並無明顯下降,故有人認為鐵有直接拮抗胰島素的作用,可使外周組織對葡萄糖的利用降低,從而導致血糖升高及糖尿病。治療與其他類型的糖尿病相似,但HC患者更經常伴有明顯的胰島素抵抗。

肝臟病變:是HHC最常見的臨床表現。肝腫大可先於癥狀或肝功異常出現,有癥狀的患者中90%以上都可出現肝腫大,其中部分患者幾乎沒有肝功能受損的實驗室證據。轉氨酶輕度升高見於30%~50%病人,放血療法後,轉氨酶恢復正常。晚期出現肝功能減退和門靜脈高壓,嚴重者可發生上消化道出血及肝昏迷,門靜脈高壓和食道靜脈曲張的出現比其他原因引起的肝硬化少見。HHC的長期肝硬化患者中14%(10%~30%)發生癌變,高於任何類型的肝硬化,常作為一種晚期後遺症出現;大多數腫瘤為多灶性,出現癥狀時可能已經轉移。脾大見於大約半數的有癥狀的患者中。

心臟病變:充血性心力衰竭常見,見於約10%的年輕患者,尤其是青少年血色病患者。充血性心力衰竭的癥狀可能突然出現,若未經治療可迅速發展直至死亡。心臟呈瀰漫性擴大,如果沒有其他明顯的臨床表現可能被誤診為特發性心肌病。心律失常、心絞痛、心肌梗塞較為少見。心律失常包括室上性過早搏動、陣發性快速型心律失常、心房撲動、心房顫動、房室傳導阻滯、心室顫動。

內分泌腺功能減退:最常見的為性腺功能減退,可能早於其他臨床癥狀。男性表現為陽痿、性慾消失、睾丸萎縮、精子稀少、不育、男性乳房發育;女性有月經紊亂稀疏、閉經、不孕、體毛脫落等。上述改變的原因主要是由於鐵沉積損害下丘腦—垂體功能所致的促性腺激素產生減少。還可能出現垂體前葉和腎上腺皮質功能不全、甲狀腺功能減退症和甲狀旁腺功能減退症。兒童起病者可有生長發育障礙,嚴重時可導致侏儒。

關節病變:關節病變發生於25%~50%的患者中,通常在50歲以後出現,但可為首發臨床表現或在治療很長時間後才發生。手關節尤其第2、3掌指關節通常最先受累,隨後還可累及腕、髖、踝,膝關節等。關節受累後出現關節炎癥狀,如關節疼痛、活動不靈、僵硬感等,但無紅腫與畸形。

其他臨床表現:有胰腺外分泌障礙時可出現消化不良、脂肪瀉、上腹部隱痛不適等與慢性胰腺炎相似的表現。紅細胞生成正常,沒有貧血。血液學方面的異常不常見到。患者抗感染能力一般下降,易發生細菌性感染如肺炎、敗血症、腹膜炎等。

診斷

當出現典型癥狀,診斷應無困難,但不應當等待以至出現器官損傷的證據(如關節炎,糖尿病或肝硬化等)才做出診斷。這些併發症是難以逆轉的,及早做出診斷對於預防嚴重的併發症,尤其是預防肝癌的發生是很重要的。目前尚無最有效的方法及早做出診斷。在無繼發感染和並發肝癌的病例中,最簡單和實用的篩選實驗是血清鐵(SI),血清鐵蛋白、總鐵結合力和轉鐵蛋白飽和度測定。SI大於32μmol/L(180μg/dl),轉鐵蛋白飽和度達60%或更高,或者有逐漸增高的趨勢,若能排除其他原因,則為血色病純合子的可能性極大。血清鐵蛋白也是一個有用的篩選試驗。對疑似患者進行去鐵胺試驗:去鐵胺為鐵螯合劑,肌內注射去鐵胺10mg/kg後,正常人24h尿鐵排泄量一般不超過2mg,而患者通常大於10mg。這一試驗有助於間接窺視體內實質細胞中鐵的含量,也有助於臨床診斷。在腎功能減退及抗壞血酸(維生素C)缺乏可排泄減少。

對無癥狀的患者及血色病患者的親屬,特別是30歲以前常無明顯癥狀和體征,但血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度可輕度增高,肝臟活檢可有含鐵血黃素沉著,肝鐵濃度小於100μmol/g干組織重量,肝鐵指數常大於1.9,如血清鐵蛋白正常,應對這組病例每年檢測血清鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度一次。

HLA的檢查僅在患者的兄弟姐妹中確認無癥狀的其他血色病患者時才有價值。HLA基因型與先證者一致的兄弟姐妹即是本病的純合子。他們應每2~3年查一次轉鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白,以確定何時出現鐵儲存過多,便於及時治療。但HLA檢查不宜用於普通人群的篩選檢查,費用高且缺乏特異性。普通人群有許多擁有HLA-A3或HLA-B7抗原的正常人。以與h基因相連鎖的HLA-A3為例,約有71%的患者有該抗原,如血色病發生率為4%。那麼普通人群中的有3‰的人為擁有HLA-A3抗原的本病純合子。普通人群中HLA-A3擁有者為28%,也就是說如果在普通人群中檢測1000例HLA-A3,其中277例均是有該抗原的正常人,僅有3例是患者。在我國本病發病率極低的國家,不能用HLA檢查進行篩選。由於血色病h突變基因未完全清楚,遺傳學、分子生物學的檢查尚不能用於早期診斷。

皮膚為金屬顏色或石板灰色的治療和預防方法

尚無特效方法,應忌酒及忌食鐵量高的食物。此外,應積極治療原發疾病。對繼發性糖尿病、心力衰竭、肝硬化、性慾減退等,應進行相應的對症治療。

參看

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  • 靶樣含鐵血黃素沉積性血管瘤
  • 進行性肢端黑變病
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  • 焦油性黑變病
  • 里爾黑變病
  • 面頸部毛囊性紅斑黑變病
  • 原發性腎上腺皮質功能減退症
  • 新生兒暫時性膿皰性黑變病
  • 老年人肝硬化
  • 特發性肺含鐵血黃素沉著症
  • 小兒腎上腺皮質功能不全
  • 小兒肝硬化
  • 妊娠合并慢性腎上腺皮質功能減退
  • 職業黑變病
  • 營養不良性肝硬化
  • 藥物性肝硬化
  • 血色病
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  • 瑞爾黑變病
  • 女子顏面黑變病
  • 膽汁性肝硬化
  • 慢性腎上腺皮質功能減退症
  • 肝硬化
  • 皮膚癥狀

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